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疝修補補片臨床試驗指導原則
（2020年第48號）

為了進一步規(guī)范疝修補補片類產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時醫(yī)療器械臨床試驗資料的準備，特制訂本指導原則。

本指導原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計及注冊申報時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及注冊申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準備工作。

本指導原則系對疝修補補片臨床試驗的一般要求，注冊申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中內(nèi)容的適用性。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，如有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的分析驗證和支持性資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著醫(yī)療器械相關(guān)技術(shù)的進步、臨床醫(yī)學相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標準的不斷更新，本指導原則還將不斷地進行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導原則提及的疝修補補片包括平片、網(wǎng)塞、立體修補網(wǎng)等各種形態(tài)的醫(yī)療器械，適用于非腹腔內(nèi)置疝修補補片（不可接觸腹腔內(nèi)臟器）和腹腔內(nèi)置疝修補補片（可接觸腹腔內(nèi)臟器），包括以不可吸收材料為主制成的疝修補補片，也包括完全可吸收材料制備的組織重塑型疝修補補片。具有特殊設(shè)計的疝修補補片可參考本指導原則適用的部分，并結(jié)合產(chǎn)品自身特點另行設(shè)計其臨床試驗。

本指導原則適用于經(jīng)決策判定確需開展上市前臨床試驗確認產(chǎn)品安全性和有效性的情形。若注冊申請人以境外臨床試驗資料申報注冊，則需按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的要求提交注冊資料，例如考慮境內(nèi)外受試人群差異對產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響等，并且相關(guān)境外臨床試驗資料原則上需滿足本指導原則的要求。

二、疝修補補片臨床試驗

（一）概述

本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個方面，而非提供一個完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內(nèi)進行的臨床試驗需滿足《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）的要求。臨床試驗應在完成醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)開展。申報注冊時申請人按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗方案、臨床試驗報告等資料。

（二）總體設(shè)計要求

1. 若注冊申請人確定申報產(chǎn)品需通過臨床試驗確認產(chǎn)品的安全性和有效性，宜在《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)無源植入性和動物源性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則的通知》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號））等技術(shù)指南的基礎(chǔ)上，參照本指導原則制定臨床試驗方案并實施試驗。

以申請注冊上市為目的的疝修補補片臨床試驗一般情況下宜為前瞻性、隨機對照臨床試驗。根據(jù)設(shè)計預期的臨床意義及試驗醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

2. 若注冊申請人宣稱申報產(chǎn)品與對照器械相比具有潛在的優(yōu)勢，建議進行針對性的臨床研究。

3. 腹腔內(nèi)置補片（可接觸腹腔內(nèi)臟器）與非腹腔內(nèi)置補片（不可接觸腹腔內(nèi)臟器）原則上分別開展臨床試驗。若疝修補補片同時適用于腹腔外及腹腔內(nèi)修補，如有合理理由，腹腔內(nèi)置的臨床證據(jù)可支持產(chǎn)品用于腹腔外放置。

4. 腹腔內(nèi)置補片應用于腹壁疝（切口疝、造口疝、臍疝、白線疝、半月線疝等）、膈疝、食管裂孔疝以及非臟器脫垂的盆底疝等多種類型的疝修補時，腹壁疝患者的病例數(shù)應滿足統(tǒng)計學要求。若申報適用范圍包括食管裂孔疝、造口疝，建議在臨床試驗方案中分別設(shè)定一定樣本量的亞組開展研究，臨床試驗設(shè)計時還需考慮對不同類型的疝病例進行分層隨機及亞組分析。

5. 非腹腔內(nèi)置疝補片應用于多種類型的疝修補時，腹壁疝及腹股溝疝的總病例數(shù)應滿足統(tǒng)計學要求。腹壁疝病例的比例建議不少于20%。臨床試驗設(shè)計時還需考慮對兩種疝病例進行亞組分析。

6. 若申報產(chǎn)品聲稱同時適用于開放手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)，建議臨床試驗中兩種術(shù)式均入組病例，臨床試驗設(shè)計時還需考慮對兩種術(shù)式病例進行分層隨機及亞組分析。對于不可吸收材料為主制成的疝修補補片，建議腹腔鏡手術(shù)比例不低于總數(shù)的25%;對于完全可吸收合成或生物材料制備的組織重塑型疝補片，建議腹腔鏡手術(shù)比例不低于總數(shù)的50%，或?qū)Ω骨荤R手術(shù)病例單獨進行亞組分析并具有統(tǒng)計學意義。

7. 臨床試驗應注意手術(shù)質(zhì)量的一致性，建議注冊申請人臨床研究前對醫(yī)生加強培訓，規(guī)范醫(yī)生手術(shù)操作，選擇適用的手術(shù)技術(shù)，盡量避免手術(shù)因素造成的試驗偏倚。

（三）入選/排除標準

入選/排除標準宜與真實世界中的患者特征具有相似性。

入選標準：宜考慮手術(shù)指征等因素。

排除標準：宜考慮高危因素、手術(shù)禁忌等因素。

（四）臨床評價指標及標準

1. 主要臨床評價終點

建議將有效率設(shè)為主要臨床評價指標。有效率定義為經(jīng)臨床體格檢查沒有疝復發(fā)的受試者例數(shù)占總受試者數(shù)量的百分比。如有必要，研究者可補充影像學檢查以評價疝復發(fā)情況。

對于完全可吸收材料制備的組織重塑型疝補片，宜參照補片被完全降解吸收的時間周期設(shè)定主要臨床評價終點，一般情況下，建議設(shè)定為植入后12個月的有效率;對于以不可吸收材料為主制成的疝補片，建議主要臨床評價終點設(shè)定為至少植入后6個月的有效率。

若采用其他指標作為主要評價指標需提供充分依據(jù)。

2. 次要評價終點

建議考慮即刻有效率、其它隨訪時間的有效率、產(chǎn)品易操作性等。

3. 安全性評價終點

建議對手術(shù)后各隨訪時間點的安全性評價指標進行隨訪，包括但不限于：所有局部體征、全身反應、實驗室及影像學檢查等，如切口感染、漿液腫、腸瘺、腸梗阻、腸管損傷、術(shù)后疼痛、不適感、過敏和排異等。注冊申請人可根據(jù)疝修補補片的特性增加其它適合的安全性評價指標。

（五）臨床隨訪時間

臨床隨訪時間需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特性確定。術(shù)后觀察時間點的設(shè)定建議至少包括術(shù)后即刻、術(shù)后1個月、3個月、6個月、長期隨訪時間點（如適用）。

含有可吸收材料成分的疝修補補片，建議隨訪時間不短于材料在體內(nèi)被完全吸收的時間，注冊申請人需提供足夠依據(jù)證實補片的降解吸收周期。一般情況下，對于完全可吸收材料制備的組織重塑型疝補片，建議將術(shù)后12個月設(shè)定為長期隨訪時間點;若產(chǎn)品在植入1年后仍未完全吸收，建議繼續(xù)開展臨床隨訪。一般情況下，對于以不可吸收材料制成的疝修補補片，臨床隨訪時間至少為術(shù)后6個月。

（六）對照器械

需采用中國已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，其主要作用機理及適應證應與試驗產(chǎn)品一致，結(jié)構(gòu)設(shè)計、材料組成、性能指標等其它方面與試驗產(chǎn)品具有可比性。注冊申請人需提供對照器械的選擇依據(jù)。

（七）試驗樣本量

與確定樣本量有關(guān)內(nèi)容包括：假設(shè)檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）、主要評價終點的界值、該類產(chǎn)品的預期評價療效、α和β值、統(tǒng)計分析工具、失訪率的合理估算等。

臨床試驗方案中需明確樣本量統(tǒng)計估算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計算過程。計算樣本量時的參數(shù)選擇建議：

1. Ⅰ類錯誤概率α值不超過雙側(cè)0. 05（即單側(cè)0. 025）;

2. Ⅱ類錯誤概率β值不超過0. 2（即把握度至少達到80%）;

3. 主要評價終點的預期估值及界值應有循證醫(yī)學證據(jù)支持，宜經(jīng)過醫(yī)學界廣泛認可。例如若采用指導原則中建議的主要臨床評價終點，對于腹股溝疝，非劣效界值建議不低于-10%。

（八）統(tǒng)計方法及結(jié)果評價

臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法應有醫(yī)學共識并經(jīng)國內(nèi)外公認。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、原假設(shè)及備擇假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值和采用的統(tǒng)計處理方法等，方案中應有詳細的統(tǒng)計分析方法的介紹，并應提供統(tǒng)計計算過程中涉及的各項參數(shù)的確定依據(jù)。

主要臨床評價指標的統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應的95%置信區(qū)間進行評價，采用雙側(cè)檢驗。非劣效假設(shè)檢驗通過將組間療效差的95%置信區(qū)間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較。不能僅將p值作為對主要臨床評價指標進行評價的依據(jù)。

需進行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響;基線組間均衡性分析一般在全分析集（FAS集）的基礎(chǔ)上進行?；€數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、疝及腹壁缺損類型、疝分型、手術(shù)方式等變量。

臨床試驗設(shè)計應考慮缺失值的處理方法并提供依據(jù)，并進行敏感性分析。

三、參考文獻

1. EuraHS: the development of an international online platformfor registration and outcome measurement of ventral abdominalwall hernia repair，Hernia （2012） 16:239–250

2. 《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）

3. 《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

4. 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)無源植入性和動物源性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則的通知》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號））

四、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。