附件：液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第43號）.doc

液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于質(zhì)量分析器為三重四極桿的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)的注冊。

本指導(dǎo)原則不適用于質(zhì)量分析器非三重四極桿的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)，例如液相色譜-單四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀、液相色譜聯(lián)用高分辨質(zhì)譜（例如飛行時間質(zhì)譜、軌道阱質(zhì)譜）、基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜等產(chǎn)品的注冊。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品的命名應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》的品名舉例或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，應(yīng)符合《臨床檢驗器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》。以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期目的為依據(jù)、結(jié)合產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和性能命名。產(chǎn)品由液相色譜儀和質(zhì)譜儀組成，一般可根據(jù)產(chǎn)品實際表述為“液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)” “超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)” “液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀”。

2.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品一般由液相色譜模塊、質(zhì)譜模塊和軟件組成，其中液相色譜模塊一般由輸液泵（如二元泵/四元泵）、柱溫箱和自動進樣器組成，質(zhì)譜模塊一般由離子源（如ESI/APCI）、真空系統(tǒng)（渦輪泵、前級泵）、三重四級桿質(zhì)量分析器、檢測器組成。申報產(chǎn)品一般與色譜柱聯(lián)用。

3.分類代碼

產(chǎn)品管理類別：Ⅱ類，分類編碼：22-10-03。

4.注冊單元劃分的原則和實例

液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)的注冊單元原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍為劃分注冊單元的依據(jù)，應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》。

例如，若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成存在較大差異的，宜劃分為不同的注冊單元。例如，若輸液泵分別為二元泵和四元泵，導(dǎo)致流速精度和混合精度存在差異，宜劃分為不同的注冊單元。申報產(chǎn)品若分別為分體式和一體式的，宜劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品工作原理/作用機理

在液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)中，輸液泵提供流經(jīng)液相色譜體系（固定相）的高壓溶劑流（流動相），自動進樣器將一定量的樣品注入該流動相中。載有樣品的流動相流經(jīng)液相色譜柱（放置在柱溫箱中以控制溫度），樣品中的不同化學(xué)組分被色譜柱分別吸附保留。樣品組分以不同順序從色譜柱上洗脫下來，依次通過樣品傳輸管路進入質(zhì)譜儀進行分析。樣品中不同組分的洗脫速度取決于當(dāng)前流速和比例流動相下，樣品組分與固定相之間的作用力強弱。樣品分子通過（加熱）電噴霧電離源（ESI）/大氣壓化學(xué)電離源（APCI）等電離形成離子。電場作用使樣品離子加速進入質(zhì)量分析器。施加在質(zhì)量分析器上的受控rf電壓（射頻電壓）和dc電壓（直流電壓）可形成能使特定質(zhì)荷比的離子保持有界振蕩通過質(zhì)量分析器的電場；其他質(zhì)荷比的離子則因無法順利通過四極桿而被濾除。通過改變rf和dc電壓即可實現(xiàn)不同質(zhì)荷比離子的分離和掃描。離子分離后進入質(zhì)譜的檢測器，撞擊高能打拿極釋放出電子并在電子倍增器中放大電子數(shù)量（或為撞擊多通道電子倍增管涂層并放大電子數(shù)量），最后轉(zhuǎn)化為電信號。軟件對電信號進行數(shù)據(jù)處理分析、存儲和顯示。

申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計要求按照步驟寫明工作原理，重點對各主要部件功能模塊、軟件核心算法進行描述，可采用文字加圖示的方式對各模塊的工作原理和結(jié)構(gòu)組成進行詳細描述，對申報產(chǎn)品能夠進行的試驗項目類型進行描述，并寫明申報產(chǎn)品區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征。申報產(chǎn)品若有不同的檢測模式，建議描述不同檢測模式的應(yīng)用場景。

關(guān)于主要結(jié)構(gòu)組成（包括關(guān)鍵組件和軟件等）及主要功能的描述舉例如下：

（1）輸液泵：輸液泵是液相色譜模塊的關(guān)鍵部件，以穩(wěn)定的流速和壓力輸送流動相。輸液泵的穩(wěn)定性影響分析結(jié)果的重復(fù)性和準(zhǔn)確性。

（2）柱溫箱：色譜柱與流動相的溫度影響著組分的分離平衡。柱溫箱的控溫功能可使色譜保留時間相對穩(wěn)定，達到較好的分離效果。

（3）自動進樣器：定量吸取樣品，在輸液泵的配合下將樣品傳輸至色譜柱的裝置。與手動進樣相比，重復(fù)性好，可提高進樣穩(wěn)定性。

（4）離子源：將待測樣品轉(zhuǎn)化為可以被質(zhì)譜儀分析的氣態(tài)離子。常用的離子源包括電噴霧源（ESI）和大氣壓化學(xué)電離源（APCI）。? ESI 源：溶解在流動相中的中性樣品在強電場作用下帶電，液體伴隨著氮氣流等作用發(fā)生霧化。隨著液滴體積的逐漸減小，液滴的表面作用力產(chǎn)生變化，當(dāng)達到一定極限值，樣品電離為可帶正或負電荷的離子。ESI技術(shù)的離子化效率高，正負離子模式均可分析。? APCI源：流動相被霧化后汽化，溶劑分子被電離后與樣品氣態(tài)分子碰撞，經(jīng)過復(fù)雜反應(yīng)后生成離子。在大氣壓條件下完成整個電離過程。APCI源適用于中等極性到弱極性的化合物分析。

（5）真空系統(tǒng)：為了減少離子與背景氣體的碰撞淬滅，需要維持真空環(huán)境，減少背景氣體分子數(shù)量以維持足夠的離子平均自由程。

（6）質(zhì)量分析器：質(zhì)譜儀的核心部件。三重四極桿是目前應(yīng)用最為廣泛的質(zhì)量分析器，由兩個串聯(lián)的四極桿以及位于兩個四極桿中間的碰撞室構(gòu)成。離子化的樣品在第一個四極桿質(zhì)量分析器中進行質(zhì)量分析。按質(zhì)荷比被選定的離子在碰撞室中與惰性氣體碰撞發(fā)生裂解，產(chǎn)生一系列新離子。新的二級離子產(chǎn)物被第三個四極桿質(zhì)量分析器檢測。

（7）離子檢測器：接收并檢測分離后的離子，放大輸出信號。

2.產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途/禁忌證

按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的注冊申報資料要求提供產(chǎn)品的適用范圍、預(yù)期使用環(huán)境、適用人群、禁忌證，需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結(jié)論一致。

2.1適用范圍

建議采用以下形式描述：產(chǎn)品基于色譜和質(zhì)譜原理，在臨床上用于對人體生物樣本（如全血、血漿、血清、尿液、腦脊液、唾液、組織勻漿液、組織樣本、肺泡灌洗液等）的內(nèi)源（如維生素、氨基酸、激素、有機酸、多肽、蛋白、糖類）或外源（如治療藥物、毒物）被分析物進行定性或定量檢測。

申請人對聲稱的樣本類型或被分析物類別應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的支持性資料；以上樣本來源或被分析物類別僅為舉例，未窮盡全部類型。

2.2預(yù)期使用環(huán)境

明確申報產(chǎn)品預(yù)期使用的地點，如醫(yī)療機構(gòu)。

明確可能會影響申報產(chǎn)品安全性和有效性的環(huán)境條件，即申報產(chǎn)品的正常工作條件，包括電源要求、溫度、濕度、空間要求、海拔高度等，對每一條件均應(yīng)給出具體的指標(biāo)要求（如電源電壓為220V±22V、50Hz±1 Hz，溫度范圍15℃～25℃，相對濕度不大于75%）。

建議明確氣體的類型（氮氣、氬氣）和純度要求。

2.3禁忌證

目前尚無研究表明此產(chǎn)品的禁忌證。

3.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

不良事件表現(xiàn)包括檢測結(jié)果不穩(wěn)定、儀器故障（工作中突然停止、提示故障不出結(jié)果、黑屏）等。

4.與申報產(chǎn)品聯(lián)合使用的信息

申報產(chǎn)品一般與色譜柱聯(lián)用。色譜柱直接影響分離效果，應(yīng)當(dāng)明確色譜柱的詳細信息并提交相關(guān)支持性資料，包括外觀、柱效能、色譜峰對稱性、壓降、評價報告（應(yīng)包括柱號、柱規(guī)格、固定相名稱及批號等）等?？蓞⒖糋B/T 30433《液相色譜儀測試用標(biāo)準(zhǔn)色譜柱》、GB/T 32268《十八烷基鍵合相（C18）高效液相色譜柱性能測定方法》等標(biāo)準(zhǔn)。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應(yīng)參考YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》和YY/T 1406.1《醫(yī)療器械軟件第1部分：YY/T 0316應(yīng)用于醫(yī)療器械軟件的指南的有關(guān)要求》（該標(biāo)準(zhǔn)作為YY/T 0316的補充）規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對申報產(chǎn)品可能出現(xiàn)的危險進行判定，對每一傷害的風(fēng)險進行判定和評價，形成風(fēng)險管理報告，控制這些風(fēng)險并監(jiān)視控制的有效性，分析評價剩余風(fēng)險，充分保證產(chǎn)品的安全性和有效性。

風(fēng)險管理報告應(yīng)包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考YY/T 0316第9章和《基本原則》的2.1.2e)f)。所有產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時，申報資料中的風(fēng)險管理報告應(yīng)包括上述內(nèi)容。未在境外上市產(chǎn)品注冊時，風(fēng)險管理報告中的此項內(nèi)容可留空，上市后持續(xù)開展風(fēng)險管理，將風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

1.1產(chǎn)品可能存在的危險

液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)可能存在的危險大致可包括五個方面，即：能量危險、生物學(xué)和化學(xué)危險、操作危險、信息危險、軟件危險。

液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)常見的危險示例見下表：

1.2可參考的附錄

與產(chǎn)品有關(guān)的安全特征判定可參考YY/T 0316的附錄C。危險（源）、可預(yù)見的事件序列和危險情況判斷可參考YY/T 0316的附錄E、I。風(fēng)險控制的方案與實施、綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316的附錄F、G、J。針對體外診斷設(shè)備的附加風(fēng)險管理內(nèi)容，可參考YY/T 0316的附錄H。軟件相關(guān)的潛在隱患可參考YY/T1406.1的附錄C。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

2.1產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包含產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明、性能指標(biāo)和檢驗方法。

2.1.1產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

產(chǎn)品名稱、型號/規(guī)格應(yīng)與綜述資料的相應(yīng)內(nèi)容保持一致。

明確軟件的名稱、型號規(guī)格（若適用）、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則，軟件模塊（含醫(yī)用中間件）若有單獨的版本、版本命名規(guī)則均需說明。

2.1.2性能指標(biāo)和檢驗方法

性能指標(biāo)、檢驗方法可參考YY/T 1740.1《醫(yī)用質(zhì)譜儀 第1部分：液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀》、GB/T 33864《質(zhì)譜儀通用規(guī)范》、GB/T 35410《液相色譜-串聯(lián)四極質(zhì)譜儀性能的測定方法》。性能指標(biāo)包括功能性指標(biāo)、安全性指標(biāo)，其內(nèi)容應(yīng)與產(chǎn)品性能研究資料的內(nèi)容一致，并具有確定的研究依據(jù)。性能指標(biāo)至少應(yīng)包括質(zhì)量范圍、質(zhì)量準(zhǔn)確性、質(zhì)量穩(wěn)定性、質(zhì)量分辨率、掃描速度、輸液泵流速準(zhǔn)確度、靈敏度、精密度、線性、攜帶污染率、自動進樣器溫度準(zhǔn)確度、柱溫箱溫度準(zhǔn)確度、自動進樣器線性、軟件臨床功能、電氣安全、電磁兼容、環(huán)境試驗、網(wǎng)絡(luò)安全等內(nèi)容。

軟件組件的性能指標(biāo)包括功能、使用限制、接口、訪問控制、運行環(huán)境（若適用）、性能效率（若適用）等要求。其中，功能明確軟件的全部核心功能（含安全功能）綱要，注明選裝、自動功能，申報產(chǎn)品的軟件功能一般包括數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)分析（包括定性分析、定量分析）。軟件組件的性能指標(biāo)要求具體參照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》執(zhí)行。

檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，對于尚無公認的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性能研究資料的內(nèi)容一致，并保證該方法具有可重現(xiàn)性和可操作性。

如產(chǎn)品有額外模塊實現(xiàn)額外功能，應(yīng)增加相應(yīng)的性能指標(biāo)要求和檢驗方法。例如，若申報產(chǎn)品為全自動儀器，應(yīng)考慮對加樣裝置的功能性指標(biāo)要求：加樣準(zhǔn)確度和重復(fù)性等。申報產(chǎn)品通常具有加熱功能，應(yīng)符合GB 4793.6《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第6部分:實驗室用材料加熱設(shè)備的特殊要求》。

2.2同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。對同一注冊單元內(nèi)代表產(chǎn)品的選取應(yīng)關(guān)注技術(shù)原理、主要結(jié)構(gòu)組成、不同型號的性能指標(biāo)、適用范圍等方面的差異，若差異較大，則應(yīng)劃分為不同的注冊單元。對于典型性產(chǎn)品的選擇，申請人應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)資料予以證明。原則及舉例如下：

2.2.1應(yīng)當(dāng)按最不利的原則確定覆蓋性，不能覆蓋的差異性應(yīng)分別檢測。當(dāng)沒有充足證據(jù)能夠證明同一注冊單元內(nèi)不同型號規(guī)格產(chǎn)品之間電氣安全性能、電磁兼容性能可以相互覆蓋時，應(yīng)選取注冊單元內(nèi)每一型號規(guī)格產(chǎn)品進行電氣安全指標(biāo)和電磁兼容項目檢測。

2.2.2涉及安全有效性的關(guān)鍵件應(yīng)一致，若不一致則應(yīng)分別檢測。關(guān)鍵件一般包含：電源線、熔斷器、電源濾波裝置、電源開關(guān)、電源模塊、加熱控制模塊、過溫保護器件、過壓控制器檢、離子源、質(zhì)量分析器電源開關(guān)等。

3.研究資料

3.1產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，包括功能性指標(biāo)、臨床項目分析性能、安全性指標(biāo)（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，可包含但不限于以下內(nèi)容：

3.1.1功能性指標(biāo)研究資料

應(yīng)根據(jù)綜述資料中有關(guān)申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成和各主要組成裝置的情況，提供申請人設(shè)計開發(fā)過程中對各模塊/部件設(shè)計輸入輸出的詳細的研究資料，明確產(chǎn)品功能性指標(biāo)的評價方式。舉例如下：

3.1.1.1液相色譜模塊性能研究：（1）溫控系統(tǒng)研究：為保存樣本，減少揮發(fā)，自動進樣器應(yīng)具備低溫保存樣品的功能。為達到較好的分離效果，柱溫箱應(yīng)具備控溫功能。應(yīng)當(dāng)確定自動進樣器和柱溫箱的溫度準(zhǔn)確度要求，并提供驗證方案和驗證報告。（2）自動進樣器的線性、進樣準(zhǔn)確性、輸液泵流速準(zhǔn)確度：應(yīng)當(dāng)對自動進樣器的線性、進樣準(zhǔn)確性和輸液泵流速準(zhǔn)確度進行驗證，并提供驗證方案和驗證報告。（3）攜帶污染率研究：按照高濃度樣本、高濃度樣本、高濃度樣本、零濃度樣本、零濃度樣本、零濃度樣本的順序為一組，在儀器上進行測定驗證，計算攜帶污染率，提供驗證方案和驗證報告?？紤]到不同物質(zhì)在管道的吸附性差異，建議對低吸附性物質(zhì)和高吸附性物質(zhì)分別驗證。

3.1.1.2質(zhì)譜模塊性能研究：（1）關(guān)鍵部件性能研究：應(yīng)提供質(zhì)譜模塊對于安全和性能關(guān)鍵部件的性能研究資料，例如：三重四極桿的最大掃描速度/分辨率/質(zhì)量穩(wěn)定性/質(zhì)量準(zhǔn)確性研究、離子源的流速/靈敏度/加熱溫度研究、電子倍增管的動態(tài)范圍和靈敏度研究、真空系統(tǒng)（渦輪泵、前級泵）的真空度研究等。（2）質(zhì)譜模塊研究：將質(zhì)量分析器安裝至真空腔內(nèi)，并安裝離子源和檢測器，對質(zhì)量范圍、質(zhì)量準(zhǔn)確性、質(zhì)量穩(wěn)定性、質(zhì)量分辨率、靈敏度、精密度、峰強度等指標(biāo)進行驗證，并提供驗證方案和驗證報告。對于適合用負離子模式分析的化合物（例如雌二醇、雌三醇、雌酮等），應(yīng)當(dāng)提供負離子模式下的靈敏度驗證資料。若申報產(chǎn)品具有多個離子源（例如ESI源、APCI源），應(yīng)當(dāng)對不同的離子源模式分別進行驗證。

3.1.1.3整機性能研究資料：應(yīng)針對產(chǎn)品設(shè)計要求，研究申報產(chǎn)品的各項性能指標(biāo)以驗證各項性能指標(biāo)能否達到設(shè)計預(yù)期。

3.1.2申報產(chǎn)品臨床項目分析性能的研究資料

建議申請人綜合考慮申報產(chǎn)品的適用范圍、臨床分析可執(zhí)行的掃描模式（MRM等）、離子源模式（ESI/APCI等）、分析類型（定性/定量）、樣本類型（血液/尿液等）和被分析物（內(nèi)源小分子/外源小分子等）類型，按照對申報產(chǎn)品評價最不利原則（例如含量較低、存在基質(zhì)效應(yīng)、存在同分異構(gòu)干擾等），選取代表性的臨床項目，采用臨床樣本進行研究，測試參考物質(zhì)含量，驗證臨床準(zhǔn)確度、重復(fù)性、質(zhì)量穩(wěn)定性、靈敏度、線性范圍等指標(biāo)，對主要性能進行系統(tǒng)性評估，并形成驗證報告。

應(yīng)詳述所選擇的代表性項目的依據(jù)，代表性項目應(yīng)當(dāng)覆蓋申報產(chǎn)品的樣本類型和被分析物類型。例如，若申報產(chǎn)品適用的樣本類型為血液（全血、血漿、血清）、尿液、唾液、組織勻漿液；適用的被分析物為內(nèi)源小分子（激素、維生素、氨基酸）、內(nèi)源大分子（多肽、蛋白）、外源小分子（免疫抑制劑、精神類藥物）、外源大分子（抗體類藥物），則應(yīng)充分考慮樣本類型與被分析物的多種組合情形，對每一種組合情形選取代表性項目進行驗證。

對于某些分析性能項目，如難以直接獲得相應(yīng)濃度水平的臨床樣本，申請人可采用臨床樣本進行人工添加的方法制備高濃度水平樣本、適當(dāng)采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣本，但應(yīng)當(dāng)在研究資料中充分闡述無法獲得的依據(jù)并詳細說明獲得特殊濃度樣本的方法。一般而言，不應(yīng)超過總樣本量的20%。申請人應(yīng)當(dāng)分析人工添加樣本與真實樣本之間的異同，二者應(yīng)具有可互換性。

3.1.3安全性指標(biāo)研究資料

包括電氣安全指標(biāo)和電磁兼容指標(biāo)兩大類。電氣安全指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括GB 4793.1《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分：通用要求》、GB 4793.6《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第6部分：實驗室用材料加熱設(shè)備的特殊要求》、GB 4793.9《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求　第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》、YY 0648《測量、控制和試驗室用電氣設(shè)備的安全要求.第2-101部分：體外診斷(IVD)醫(yī)用設(shè)備的專用要求》及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的所有指標(biāo)，電磁兼容指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括GB/T 18268.1《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備　電磁兼容性要求　第1部分：通用要求》和GB/T 18268.26《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 體外診斷(IVD)醫(yī)療設(shè)備》及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的所有指標(biāo)。申請人應(yīng)對上述項目進行研究，按照法規(guī)要求提交相應(yīng)的檢測報告。

3.1.4環(huán)境條件對產(chǎn)品性能指標(biāo)無顯著影響的研究資料

主要包括氣候環(huán)境條件、機械環(huán)境條件、運輸條件等，可參考GB/T 14710《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法》及其他適用的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)指標(biāo)。申請人應(yīng)對上述項目進行研究，按照法規(guī)要求提交相應(yīng)的檢測報告。

正常工作環(huán)境以產(chǎn)品標(biāo)稱為準(zhǔn)，但需經(jīng)相應(yīng)環(huán)境試驗驗證。明確標(biāo)識供電類型、電壓。

3.2產(chǎn)品有效期和包裝研究

3.2.1產(chǎn)品有效期研究資料

應(yīng)詳述申報產(chǎn)品中包含的易耗、易損、需定期更換或者具有固定使用壽命的主要元器件（例如離子源、三重四極桿質(zhì)量分析器、檢測器等）的情況，對影響壽命的因素逐一分析。對于產(chǎn)品中有限次重復(fù)使用的部分，應(yīng)提供使用次數(shù)或期限研究資料。應(yīng)當(dāng)給出產(chǎn)品使用期限，詳述確定產(chǎn)品使用期限的具體理由并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)。

有關(guān)產(chǎn)品有效期研究資料的詳細內(nèi)容，建議按照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求進行編寫。

3.2.2產(chǎn)品包裝研究資料

在宣稱的有效期內(nèi)以及實際或模擬運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)和相關(guān)驗證數(shù)據(jù)。

3.3軟件研究

該產(chǎn)品一般均含有軟件，注冊申請人應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則》等要求，提交相應(yīng)注冊申報資料。

3.3.1應(yīng)提供《軟件研究資料》，其內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》、YY/T 0664《醫(yī)療器械軟件 軟件生存周期過程》等的要求。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期的臨床檢測項目可能對患者造成的風(fēng)險，確定申報產(chǎn)品隨機軟件的安全性級別。

3.3.2應(yīng)提供關(guān)于軟件版本命名規(guī)則的聲明，明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)布版本。其中，軟件的完整版本應(yīng)與軟件研究資料中的相應(yīng)內(nèi)容保持一致，發(fā)布版本應(yīng)與產(chǎn)品說明書、軟件研究資料的內(nèi)容保持一致。軟件版本命名規(guī)則需與質(zhì)量管理體系保持一致，軟件模塊（含醫(yī)用中間件）若有單獨的版本、版本命名規(guī)則均需說明。

3.3.3有關(guān)軟件研究資料的詳細內(nèi)容，建議按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》的要求編寫。軟件設(shè)計依據(jù)YY/T 0664等文件編寫。軟件設(shè)計主要分為以下幾個階段：軟件開發(fā)與計劃、軟件風(fēng)險管理、需求說明書、概要設(shè)計、詳細設(shè)計、軟件測試等，驗證軟件開發(fā)及測試應(yīng)當(dāng)符合設(shè)計要求。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則》的要求提供相應(yīng)的軟件研究資料。重點關(guān)注軟件需求是否與軟件功能一致，軟件驗證與確認的過程與結(jié)果；針對所有的軟件功能是否均提供了相應(yīng)的資料；是否存在剩余缺陷，關(guān)注軟件缺陷可能產(chǎn)生的風(fēng)險（如：檢測不準(zhǔn)確、設(shè)備故障、設(shè)備不穩(wěn)定）及其控制措施，確定剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。

3.3.4軟件功能：軟件功能從技術(shù)特征角度大體上可分為處理功能、控制功能、安全功能，其中處理功能是指加工醫(yī)療器械數(shù)據(jù)（即醫(yī)療器械產(chǎn)生的用于醫(yī)療用途的客觀數(shù)據(jù)）或基于模型計算的功能，控制功能是指控制/驅(qū)動醫(yī)療器械硬件運行的功能，安全功能是指保證醫(yī)療器械安全性的功能。

軟件處理功能一般為數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)分析（包括定量分析、定性分析）。(1)數(shù)據(jù)采集：對儀器進行自動調(diào)諧或檢驗調(diào)諧，確保儀器狀態(tài)運行正常后，通過設(shè)置和運行液相色譜系統(tǒng)參數(shù)、質(zhì)譜系統(tǒng)參數(shù)，編輯采集方法以及工作列表，控制自動進樣，完成樣品采集過程。(2)數(shù)據(jù)分析：a.定量分析：根據(jù)不同濃度化合物標(biāo)準(zhǔn)品分別進樣得到的色譜峰自動積分面積并制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，從而計算未知濃度化合物的濃度。b.定性分析：例如，通過質(zhì)量數(shù)、離子對比率、保留時間來確認化合物的信息。

3.3.4如產(chǎn)品包括具備電子數(shù)據(jù)交換、遠程訪問與控制、用戶訪問三種功能當(dāng)中一種及以上功能，應(yīng)當(dāng)在軟件研究資料中單獨提交自研軟件網(wǎng)絡(luò)安全研究報告。若使用現(xiàn)成軟件組件，根據(jù)其使用方式提交相應(yīng)研究資料。有關(guān)網(wǎng)絡(luò)安全描述文檔的具體要求，建議參照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則》。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品目前未納入《免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄》，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，結(jié)合產(chǎn)品特征、臨床風(fēng)險、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，依據(jù)《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求判斷申報產(chǎn)品的臨床評價路徑。

1．若開展臨床試驗，應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》等文件的要求。

建議根據(jù)申報產(chǎn)品適用的樣本類型、被分析物類型、正負離子掃描模式、儀器的檢測靈敏度和質(zhì)量范圍、臨床常用程度（例如激素、藥物、維生素）、檢測結(jié)果對于醫(yī)療決策的影響程度（例如可對病情進行初步判斷、提示腫瘤等疾病，或不直接影響病人的用藥處理等）、是否存在干擾物質(zhì)（例如存在多種結(jié)構(gòu)相似的代謝物）等多種因素，選取典型的代表性項目開展臨床驗證。

2.若通過同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)進行申報產(chǎn)品臨床評價的，應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件的要求。建議申請人按照等同性論證流程圖所述的路徑進行等同性論證，若能建立申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的等同性，可使用等同器械的臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價，并按照《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求完成臨床評價報告。

圖1 等同性論證流程圖

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

1.產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求，結(jié)合產(chǎn)品特點一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

1.1產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

1.2注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位，進口產(chǎn)品還應(yīng)當(dāng)載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

1.3生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號；

1.4醫(yī)療器械注冊證編號；

1.5產(chǎn)品技術(shù)要求的編號；

1.6產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成、適用范圍

1.6.1主要結(jié)構(gòu)組成

建議以實物照片/示意圖加文字的形式對申報產(chǎn)品的整體結(jié)構(gòu)進行描述，標(biāo)明各主要模塊的名稱（應(yīng)包含軟件組件，并注明軟件組件的名稱、型號規(guī)格和發(fā)布版本）。

建議以實物照片/透視圖/俯視圖/剖面圖加文字的形式對各主要模塊逐一進行描述，標(biāo)明每一主要模塊的主要組成結(jié)構(gòu)和主要元器件的名稱，對于重要元器件或功能零部件，建議單獨進行描述。

建議對軟件的全部功能（包含安全功能）進行描述，明確軟件發(fā)布版本。重點對用戶界面的整體情況、各功能窗口涉及的操作功能、通訊接口及協(xié)議進行介紹。

如產(chǎn)品涉及醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全，說明書應(yīng)提供網(wǎng)絡(luò)安全說明和使用指導(dǎo)，明確用戶訪問控制機制、電子接口及其數(shù)據(jù)類型和技術(shù)特征、網(wǎng)絡(luò)安全特征配置、數(shù)據(jù)備份與災(zāi)難恢復(fù)、運行環(huán)境等要求。

1.6.2適用范圍

與綜述資料中描述保持一致。

1.6.3工作原理

建議對申報產(chǎn)品采用的工作原理進行詳細描述。

1.6.4性能指標(biāo)

建議寫明以下內(nèi)容：產(chǎn)品基本參數(shù)（主機尺寸、整機重量、功耗等）、正常工作條件（溫度、濕度、大氣壓力、電源要求）、電氣安全（瞬態(tài)過壓類別、污染等級）、電磁兼容信息（分組、分類）、檢測時間、整機性能指標(biāo)（準(zhǔn)確度、重復(fù)性、靈敏度、線性）、產(chǎn)品功能等。

1.7禁忌證、注意事項、警示以及提示的內(nèi)容

1.8安裝和使用說明或者圖示

建議包括：產(chǎn)品安裝說明及技術(shù)圖、線路圖；產(chǎn)品正確安裝所必須的環(huán)境條件及鑒別是否正確安裝的技術(shù)信息；其他特殊安裝要求等。

建議以圖示加文字的形式詳細描述具體操作方法，包括樣本處理、調(diào)諧、檢測程序、結(jié)果傳輸和打印等步驟。顯示屏上用戶界面如何操作應(yīng)有詳細的圖示和文字描述。

對產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓(xùn)有要求的，在說明書中應(yīng)予以明確。

建議在產(chǎn)品說明書中明確產(chǎn)品的掃描模式，以及被分析物質(zhì)使用何種掃描模式（應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的掃描模式驗證資料）。

說明書應(yīng)當(dāng)告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風(fēng)險。

若產(chǎn)品具有輻射或潛在輻射危害，說明書應(yīng)詳細說明輻射的性質(zhì)，對使用者、他人或患者（若適用）的防護措施，避免誤用的方法，降低運輸、貯存和安裝的風(fēng)險。

1.9產(chǎn)品維護和保養(yǎng)、特殊儲存、運輸條件、方法

1.9.1維護和保養(yǎng)

建議以文字加圖示的方式對使用者能夠進行的維護保養(yǎng)措施，包括不同周期（如每日、每周、每月）維護項目和方法。重點零部件維護的周期和方法可詳細描述。

1.9.2故障排除

建議以列表方式對申報產(chǎn)品正常使用過程中可能出現(xiàn)的可由使用者自行排除的故障進行詳細描述，應(yīng)當(dāng)至少寫明故障的表現(xiàn)、可能原因、建議的處理方式。

建議在列明可由使用者自行排除的故障基礎(chǔ)上，加注以下內(nèi)容：當(dāng)儀器出現(xiàn)故障，但顯示的錯誤代碼不在上表內(nèi)，應(yīng)立即停止操作，并聯(lián)系客服工程師。

1.9.3廢棄物處理

建議明確廢棄物（例如廢氣、廢液）的處理要求。

1.10生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期

注明產(chǎn)品的生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期。使用期限或者失效日期應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品有效期研究資料的內(nèi)容寫明具體日期，并注明確定依據(jù)。建議注明關(guān)鍵部件的推薦使用壽命。

考慮到儀器維護、保養(yǎng)、維修的情況，建議申請人可在產(chǎn)品說明書中注明有效期的同時，加注以下內(nèi)容：“在使用過程中，用戶應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品說明書的要求對產(chǎn)品進行維護、保養(yǎng)和維修。在維護、保養(yǎng)和維修后，經(jīng)確認仍能保持基本安全性和有效性的產(chǎn)品，可以正常使用”。

1.11配件清單，包括配件、附屬品、損耗品，注明名稱、更換周期以及更換方法等。建議明確配套使用的色譜柱的相關(guān)信息，例如功能、性能指標(biāo)等。

1.12醫(yī)療器械標(biāo)簽所用的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋

1.13說明書的編制或者修訂日期

2.最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)的標(biāo)簽樣稿應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，其內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括第十三條規(guī)定的所有適用內(nèi)容。

（六）質(zhì)量管理體系文件

確保產(chǎn)品和質(zhì)量管理體系符合性的具體要求。

1.產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.1生產(chǎn)工藝過程及過程控制點

建議根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進行詳細描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點。

1.2生產(chǎn)場地

申請人應(yīng)當(dāng)對與申報產(chǎn)品有關(guān)的研制場地和生產(chǎn)場地情況進行概述。提交研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗場地布局圖。明確不同工序的完成地點。

如申報產(chǎn)品具有多個研制、生產(chǎn)場地，則對每一研制、生產(chǎn)場地的情況均應(yīng)進行概述。

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