附件：抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則（2021年第95號）.doc

抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑
臨床試驗注冊審查指導原則

一、前言

抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑對采集自腫瘤患者的樣本進行檢測，其結果可以為患者使用抗腫瘤藥物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：確定最有可能從藥物中受益的患者，確定該藥物相關嚴重不良反應風險較大的患者，確定已經(jīng)過充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等。用于治療藥物監(jiān)測的產(chǎn)品、藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測的產(chǎn)品，不屬于本指導原則所述的伴隨診斷試劑范疇。

近年來，隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，腫瘤精準治療藥物及伴隨診斷試劑在臨床廣泛應用,相關產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。目前，伴隨診斷試劑的注冊申報逐年增多且情況較為復雜，在產(chǎn)品開發(fā)形式上，部分產(chǎn)品與抗腫瘤藥物共同開發(fā)，部分產(chǎn)品則在抗腫瘤藥物上市后進行開發(fā)。在我國，針對同一個抗腫瘤藥物開發(fā)多個伴隨診斷試劑的現(xiàn)狀尤為突出，本指導原則旨在充分考慮我國國情的前提下，為申請人開展伴隨診斷試劑臨床研究提供指導。

本指導原則是針對非原研伴隨診斷試劑臨床研究的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。該文件為供申請人和審查人員使用的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本文件相關內容也將適時進行調整。

二、適用范圍

基于伴隨診斷試劑及抗腫瘤藥物的特點，相關抗腫瘤藥物在進行藥物臨床試驗時需采用伴隨診斷試劑或臨床試驗分析方法（Clinical Trial Assay,以下簡稱“CTA”）進行受試者篩選或已入組人群的分層分析?？鼓[瘤藥物在中國境內上市時，其關鍵臨床試驗中采用的伴隨診斷試劑或與關鍵臨床試驗中所采用的CTA通過橋接試驗證明與CTA等效的伴隨診斷試劑，稱為“原研伴隨診斷試劑”。

本指導原則所闡述的非原研伴隨診斷試劑，是指抗腫瘤藥物上市后，體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)為配合已上市的抗腫瘤藥物而申報的伴隨診斷試劑（以下簡稱“申報產(chǎn)品”）?？鼓[瘤藥物已上市是指該藥物針對伴隨診斷試劑所申報的適應證在境內已被批準。申報產(chǎn)品如同時滿足以下條件可適用本指導原則：一是，申報產(chǎn)品在產(chǎn)品設計開發(fā)階段已明確其伴隨的抗腫瘤藥物，此抗腫瘤藥物應為已上市的一個或幾個明確的藥物，伴隨藥物的名稱體現(xiàn)在產(chǎn)品說明書中；二是，申報產(chǎn)品所檢測的生物標志物（如基因檢測產(chǎn)品所檢測的基因及突變位點）及依據(jù)生物標志物對適用人群的狀態(tài)劃分應與原研伴隨診斷試劑具有一致性；三是，申報產(chǎn)品適用的人群及樣本類型應與原研伴隨診斷試劑一致；四是，申報產(chǎn)品分析性能應與原研伴隨診斷試劑具有可比性。

申報產(chǎn)品如與原研伴隨診斷試劑相比存在差異，如：檢測更多的標志物/突變位點、適用更多的樣本類型、具有更高的分析靈敏度等，導致用藥人群的選擇與原研伴隨診斷試劑具有顯著差異，則針對申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑具有可比性的研究可參考本指導原則；針對申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑存在的差異，應提供充分的臨床證據(jù)證明差異對指導相關藥物臨床應用的影響，必要時應提供與抗腫瘤藥物共同開發(fā)的臨床試驗、橋接試驗等證明其伴隨診斷的臨床意義。

三、臨床試驗要求

伴隨診斷試劑臨床試驗目的主要包含兩個方面，一方面為確認試劑臨床性能，另一方面為確認伴隨診斷用途。根據(jù)伴隨診斷試劑設計開發(fā)的特點，確認其伴隨診斷用途的臨床研究可分為如下幾種情況：

（一）如為原研伴隨診斷試劑，可提交該產(chǎn)品作為伴隨診斷試劑參與的藥物臨床試驗資料作為確認伴隨診斷用途的臨床試驗資料，或提交與藥物臨床試驗中所使用的CTA進行橋接試驗的臨床試驗資料。具體可參考與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗的相關要求。

（二）申報產(chǎn)品如為非原研伴隨診斷試劑，其伴隨診斷用途可根據(jù)具體情形采用下列適用的方式之一進行研究：與原研伴隨診斷試劑進行一致性比對、橋接試驗、已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究。

針對所伴隨的抗腫瘤藥物已上市多年、臨床應用廣泛、意義明確、判讀易于標準化的伴隨診斷試劑，如申報產(chǎn)品的性能與原研伴隨診斷試劑具有較好的可比性，則申報產(chǎn)品伴隨診斷用途的確認可采取與原研伴隨診斷試劑進行一致性比對的方式，此類生物標志物清單見附錄1。申請人擬開發(fā)的未包含在附錄1中的生物標志物，如有需要可與監(jiān)管部門充分溝通后確定其伴隨診斷臨床意義。

申報產(chǎn)品所檢測的生物標志物中存在針對抗腫瘤藥物療效負性選擇的生物標志物。例如RAS基因，已批準的西妥昔單抗說明書中明確載明，該藥物不用于RAS基因的突變的結直腸癌患者。針對此類生物標志物，申報產(chǎn)品伴隨診斷用途的確認可采取與原研伴隨診斷試劑或CTA進行一致性比對的方式，臨床試驗應重點關注二者的一致性。

四、臨床試驗設計

（一）臨床性能研究

申報產(chǎn)品在開展相關伴隨診斷臨床預期用途研究的同時，應對產(chǎn)品的臨床性能進行研究。建議申請人按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，開展臨床試驗以確認產(chǎn)品臨床性能。

1.臨床試驗機構

建議申請人選擇不少于3家經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗機構備案的臨床機構開展臨床試驗。臨床試驗機構應具有病理診斷、分子生物學等檢測的優(yōu)勢，實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。臨床試驗整個過程均應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

2.入組人群

入組人群應能夠代表產(chǎn)品目標人群的各種特征，而不應僅入組部分典型病例。在合理控制偏倚的前提下，亦可入組既往留存的病例樣本。入組的既往病例，其樣本保存條件應滿足申報產(chǎn)品及對比方法的要求。臨床試驗入組人群應為產(chǎn)品預期用途中明確的腫瘤患者，樣本類型應為產(chǎn)品適用的樣本類型。如有必要，臨床試驗過程中還應評估組織樣本中腫瘤細胞的比例等。各生物標志物突變亞組病例的入組情況應依據(jù)產(chǎn)品設計特點確定，如基于PCR技術對基因突變進行檢測的產(chǎn)品，各突變基因位點均應入組一定數(shù)量的病例。臨床試驗應確保病例入組的合理性。

3.對比方法的選擇

針對基因檢測產(chǎn)品，推薦采用參考方法或已上市同類產(chǎn)品進行對比以評估申報產(chǎn)品臨床性能，參考方法可為一代測序、技術成熟的二代測序或臨床公認的基因檢測技術。參考方法的檢測可在臨床試驗機構完成也可委托具有資質的第三方機構完成。委托第三方機構進行參考方法檢測的，應提供臨床試驗機構與第三方機構的委托協(xié)議。同時應提供參考方法的詳細資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗證、參考方法質控、典型的實驗圖譜及數(shù)據(jù)等。上述資料應由臨床試驗機構簽章確認。

對于臨床上尚無參考方法或已上市同類產(chǎn)品的生物標志物，如蛋白水平的生物標志物檢測等，在充分考慮檢測結果具有可比性的前提下，臨床試驗對比方法亦可采用臨床試驗機構日常檢測所用的實驗室檢測方法（如免疫組化法）。

4.臨床評價指標

此部分臨床試驗的評價指標主要包括申報產(chǎn)品與對比方法相比的陽性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等，并計算各符合率相應的95%置信區(qū)間。

5.臨床試驗樣本量估算

臨床試驗樣本量應滿足統(tǒng)計學要求，可采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行估算。該類產(chǎn)品臨床試驗重點評估申報產(chǎn)品與對比方法的符合率，故建議采用單組目標值法樣本量公式估算最低樣本量。樣本量估算過程中，評價指標（陰/陽性符合率）的臨床可接受標準（P0）應滿足臨床需求。

樣本量估算過程中需要考慮臨床試驗中樣本的剔除率，一般而言，樣本剔除率不應高于10%。

臨床試驗樣本量除需滿足上述統(tǒng)計學估算的最低樣本量要求外，還應保證入組病例覆蓋受試者的各種特征。如臨床試驗研究有更合理的樣本量估算方式，在說明其合理性后亦可采用。

6.統(tǒng)計分析

統(tǒng)計分析一般以四格表的形式總結兩種分析方法的檢測結果，并據(jù)此計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等指標及其95%置信區(qū)間。除此之外，還應同時進行假設檢驗評價兩種分析方法的一致性。

對于檢測標志物覆蓋多個標志物/突變位點的產(chǎn)品，如基于PCR技術對基因突變進行檢測的產(chǎn)品，檢測范圍包括多個突變基因位點，臨床試驗統(tǒng)計分析應在整體統(tǒng)計分析的基礎上，針對各突變基因位點單獨進行統(tǒng)計分析。

臨床試驗還應對入組人群的人口學及臨床特征進行基線分析，包括年齡、性別、腫瘤類型、分期、其他疾病相關信息等，重點分析受試者病理組織樣本腫瘤細胞所占比例情況，覆蓋所有生物標志物亞組情況，分析對比方法陽性判斷值附近樣本收集情況。受試者總體特征應滿足評價申報產(chǎn)品與對比方法一致性的要求。

7.偏倚的控制

臨床試驗方案的設計、實施及結果分析時，應充分考慮偏倚的控制，臨床試驗實施過程中應注意同步盲法的要求。

（二）伴隨診斷用途的確認

申報產(chǎn)品在進行伴隨診斷用途研究之前，應對申報產(chǎn)品伴隨的抗腫瘤藥物及原研伴隨診斷試劑進行充分研究，建議將產(chǎn)品擬伴隨的抗腫瘤藥物說明書（中國境內上市版）、原研伴隨診斷試劑說明書及抗腫瘤藥物相關臨床試驗文獻（如有）作為產(chǎn)品臨床試驗報告附件。

1.一致性比對研究

針對應用廣泛、臨床意義明確、判讀易于標準化的伴隨診斷試劑，臨床試驗可采用申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA進行比較研究的方法，評價兩者檢測結果的一致性。

1.1對比方法

因該類產(chǎn)品往往存在諸多已上市同類產(chǎn)品，為了避免統(tǒng)計學上依次傳遞現(xiàn)象，對比試劑應選擇原研伴隨診斷試劑。對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測性能等方面應與申報產(chǎn)品具有較好的可比性。

針對既往抗腫瘤藥物臨床試驗過程中僅采用了CTA，藥物無商品化的體外診斷試劑作為其伴隨診斷試劑，且橋接試驗、抗腫瘤藥物療效的觀察性研究不可行的情況下，申報產(chǎn)品在臨床研究過程中，可采用CTA作為其對比方法。如CTA因時間、機構等因素不能直接使用，必要時研究者可重建CTA方法。重建方法的原理、所檢測的標志物、性能要求（包括分析性能與臨床性能）應與藥物臨床試驗過程中使用的CTA一致，并提供相應證據(jù)。對于藥物臨床試驗過程中使用的CTA相關信息及性能應提供相應支持性資料。如申報產(chǎn)品采用此種方法確認其伴隨診斷的預期用途，相關申報企業(yè)及研究者應與技術審評部門充分溝通。

基于產(chǎn)品自身設計及對比試劑的選擇，如該部分臨床研究能夠證明申報產(chǎn)品針對所有生物標志物突變亞組人群臨床樣本檢測的性能，此部分研究可與臨床性能研究相結合。

1.2入組人群

臨床試驗方案中應根據(jù)申報產(chǎn)品的預期用途、目標人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標準、是否入組既往留存的病例樣本等。入組人群應能夠代表產(chǎn)品目標人群的各種特征，應盡可能考慮腫瘤類型、分期、前期治療方案等方面與伴隨診斷試劑適用人群的一致性，各生物標志物突變亞組病例的入組情況應符合臨床診療實踐。

在此部分比較研究中，對于入組人群是否使用了相關抗腫瘤藥物及所用的抗腫瘤藥物是否與申報產(chǎn)品擬伴隨的藥物一致不做要求。臨床試驗過程中藥物臨床療效不被統(tǒng)計分析，因此申報產(chǎn)品所選擇人群的抗腫瘤藥物療效也不會被評價。相應的，對申報產(chǎn)品預期使用人群的藥效也不能通過比對研究結果直接評估，臨床試驗僅確認申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑在共同的適用人群劃分上是否一致。

1.3評價方法

臨床試驗中有多種方法可進行申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的比較研究，以下介紹其中兩種方法：

1.3.1與原研伴隨診斷試劑的一致性研究

采用該方法進行臨床試驗時，其臨床試驗機構的選擇、臨床評價指標、樣本量、統(tǒng)計分析、偏倚控制等可參考本章第1部分臨床性能研究相關內容。

臨床試驗人口學分析中應增加臨床特征分析，包括種族、腫瘤類型、分期、突變狀態(tài)、疾病復發(fā)類型、其他疾病相關信息等，以充分評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑篩選用藥人群的一致性。在產(chǎn)品臨床試驗設計時，應制定更為嚴格的臨床可接受標準。

1.3.2與原研伴隨診斷試劑的外部等效性研究

申請人亦可綜合考慮申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑之間性能的差異，選擇其他合理的臨床試驗設計，如申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的外部等效性研究。應用該方法時，應注意在統(tǒng)計分析過程中非劣效性界值的確定應能夠滿足臨床需求，并提供非劣效界值的確定依據(jù)。

該種方法所需樣本量應采用合理的統(tǒng)計學模型進行估算，樣本量應能夠滿足申報產(chǎn)品和原研伴隨診斷試劑檢測結果之間的符合率非劣效于兩次原研伴隨診斷試劑檢測結果之間的符合率的要求。

2.橋接試驗

在伴隨診斷試劑開發(fā)過程和臨床試驗過程中，如其伴隨的抗腫瘤藥物已經(jīng)完成了臨床研究，則可以通過橋接試驗的設計，證明申報產(chǎn)品的安全有效性。橋接試驗使用申報產(chǎn)品對已經(jīng)完成的藥物臨床試驗過程中入組患者的剩余樣本進行檢測，評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的一致性，進而評估申報產(chǎn)品所確定的受試者的治療效果。

2.1背景信息

橋接試驗的基礎是已完成的抗腫瘤藥物臨床試驗，在設計橋接試驗之前應充分了解相關藥物的臨床試驗情況，并在臨床試驗資料中對藥物臨床試驗情況進行描述，包括但不限于以下內容：藥物臨床試驗的名稱、編號（如有）；臨床試驗設計類型；受試者入排標準與入組情況；臨床試驗病例數(shù)量；入組病例的人口學及臨床特征基線分析；入組病例生物標志物狀態(tài)；主要療效評價指標及臨床試驗終點選擇；臨床試驗統(tǒng)計分析概述；臨床試驗結論。

2.2研究目的

橋接試驗的研究目的主要是證明申報產(chǎn)品的臨床性能及臨床意義。該研究主要包括兩方面：一是，申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測結果的一致性；二是，申報產(chǎn)品選擇的人群與原研伴隨診斷試劑或CTA選擇的人群在藥物療效或其他評價指標之間的等效性。

2.3臨床試驗機構

開展橋接試驗的臨床試驗機構應為參與藥物臨床試驗的機構，且經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗機構備案。臨床試驗過程中藥物臨床試驗剩余樣本、原研伴隨診斷試劑檢測結果及相關病例的藥效學數(shù)據(jù)的獲取應合理、合法。

2.4研究人群

橋接試驗的病例為來自所伴隨的抗腫瘤藥物的某一個或幾個臨床試驗，研究者應明確在上述臨床試驗入組病例中能夠進行橋接試驗的病例的入選標準及排除標準。入排標準的設定應重點關注受試者是否留存有足夠的、符合要求的樣本供申報產(chǎn)品檢測。如藥物臨床試驗中可用于橋接試驗的樣本量不足，尤其是藥物臨床試驗中的陰性病例不足，可入組部分非藥物臨床試驗的病例樣本，用于評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的臨床性能。該部分補充病例的入排標準應嚴格設定，應為申報產(chǎn)品的適用人群。

2.5病例數(shù)量

橋接試驗的病例來源應為支持抗腫瘤藥物上市的關鍵臨床試驗或附條件批準上市的藥物按照藥品注冊證書中所附的特定條件開展的上市后確證性試驗，應盡可能納入藥物臨床試驗中的所有病例。建議提供病例篩選流程圖，以明確所有入組病例的來源。病例數(shù)量應能夠滿足評價申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA一致性的要求及申報產(chǎn)品選擇人群療效評價的統(tǒng)計要求。

2.6統(tǒng)計分析

橋接試驗的統(tǒng)計分析主要分為三個方面：受試者人口學及臨床特征基線分析、申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的一致性分析、藥物療效分析。

2.6.1 受試者人口學及臨床特征分析

臨床試驗統(tǒng)計分析過程中應對臨床研究中人群基本特征進行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、檢測標志物狀態(tài)、疾病復發(fā)類型、其他疾病相關信息等。橋接試驗所入組的病例的人口學及基線臨床特征應與藥物臨床試驗中入組病例基本一致。如橋接試驗中入組了其他臨床試驗的病例或非藥物臨床試驗的病例，需注意分析額外入組病例的人口學及臨床特征，應與整體臨床試驗一致。

2.6.2一致性分析

一致性分析為評價申報產(chǎn)品檢測標志物狀態(tài)與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測標志物狀態(tài)的一致性的回顧性研究，如臨床試驗入組了非藥物臨床試驗的病例，則針對此部分病例分析為申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測的同步一致性研究。一致性分析建議采用四格表分析的方法，分別評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的陽性符合率、陰性符合率、總符合率及相應的95%置信區(qū)間。如臨床試驗涉及不同的數(shù)據(jù)集如：全數(shù)據(jù)集、符合方案集等，建議每一數(shù)據(jù)集分別進行分析。申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑或CTA的符合率應能夠滿足臨床需求。

2.6.3 抗腫瘤藥物療效分析

橋接試驗療效分析是證明申報產(chǎn)品伴隨用途的重要證據(jù)，如臨床試驗條件允許，可將橋接試驗過程中受試者分為不同的人群，如依據(jù)標志物狀態(tài)劃分為申報產(chǎn)品及原研試劑或CTA均為陽性的人群、申報產(chǎn)品陽性而原研試劑或CTA陰性的人群、申報產(chǎn)品及原研試劑或CTA均為陰性的人群、申報產(chǎn)品陰性而原研試劑或CTA陽性的人群，所有人群中應明確主要關注的人群。主要針對申報產(chǎn)品所檢測出的用藥人群與原研試劑或CTA所檢測出的用藥人群進行藥物療效的比較分析。橋接試驗評價指標應依據(jù)相關藥物臨床試驗的評價終點確定，藥效學相關的主要評價指標、次要評價指標以及臨床獲益統(tǒng)計分析方法應與藥物臨床試驗中的指標和統(tǒng)計分析方法保持一致。

某些情況下，藥物臨床試驗的樣本因為客觀原因不能全部獲得，如藥物臨床試驗樣本未保留、缺少知情同意、樣本量不夠、樣本質量低等原因，橋接試驗應考慮此部分病例療效數(shù)據(jù)缺失對產(chǎn)品評價產(chǎn)生的影響，應采用合理的統(tǒng)計學模型對缺失數(shù)據(jù)進行分析，如缺失的數(shù)據(jù)是隨機缺失還是非隨機缺失以及缺失數(shù)據(jù)與臨床結局是否存在傾向性關系等，同時對缺失數(shù)據(jù)進行合理的插補。如藥物臨床試驗采用富集方式入組病例，橋接試驗中針對申報產(chǎn)品檢測結果為陽性、原研伴隨診斷試劑或CTA檢測結果為陰性的病例缺少藥效學數(shù)據(jù)，應對此部分病例進行敏感性分析。

藥物療效分析的結果應表明申報產(chǎn)品選擇人群與原研伴隨診斷試劑或CTA所選擇的人群在藥物療效上不存在顯著差異。

2.7偏倚的控制

橋接試驗在研究過程中應嚴格控制偏倚，病例樣本類型、樣本量、保存條件應滿足申報產(chǎn)品要求，臨床試驗應嚴格按照申報產(chǎn)品及原研伴隨診斷試劑（如涉及）說明書進行操作。如納入了非藥物臨床試驗的病例，則該部分病例的入組標準應與藥物臨床試驗保持一致。申報產(chǎn)品的檢測應滿足盲法的原則。

3.已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究

對于相關抗腫瘤藥物和原研伴隨診斷試劑已經(jīng)上市但尚未廣泛應用、檢測原理、操作過程及結果判讀較為復雜的產(chǎn)品，建議按照橋接試驗路徑。如橋接試驗不可行，亦可在完成臨床檢測性能研究的基礎上，在不少于3家臨床試驗機構進行已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究，證明其臨床意義。該臨床試驗過程中申報產(chǎn)品的檢測結果不能影響受試者正常的診療流程。

3.1 臨床試驗設計

申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑具有相同的臨床預期用途，臨床試驗中以原研伴隨診斷試劑的預期人群為入組人群，采用申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑同時檢測入組人群的人體樣本，以原研伴隨診斷試劑檢測結果為患者使用抗腫瘤藥物提供指導，同時對使用該藥物的患者進行跟蹤隨訪，獲得藥物療效。如既往病例的人口學特征、疾病基本特征、藥效的評價指標和評價方法均滿足臨床試驗方案的要求，亦可入組一定量的既往病例樣本，但應注意盡量避免引入偏倚。療效數(shù)據(jù)獲得后，應分析原研伴隨診斷試劑入組人群的藥效數(shù)據(jù)；同時以申報產(chǎn)品生物標志物檢測狀態(tài)分組，觀察不同人群的療效。臨床試驗還應考察申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑檢測結果的一致性。此部分臨床試驗設計與平行對照設計存在區(qū)別。

3.2 入組人群

臨床試驗入組人群應為原研伴隨診斷試劑適用人群，應明確病例的入選與排除標準，臨床試驗入組的人群應盡量接近申報產(chǎn)品臨床應用真實情況。

3.3 樣本量

臨床試驗應基于臨床試驗目的及臨床評價指標選擇合理的統(tǒng)計學模型計算樣本量，樣本量應同時滿足評價申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑選擇人群藥物療效評估的要求。臨床評價目的包括申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑篩選人群藥效的等效或非劣效，基于此選擇等效性研究或非劣效性研究模型。樣本量的計算應基于主要療效評價指標如客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）等，入組樣本量最低要求可參考藥物關鍵臨床試驗入組的病例數(shù)量。

基于生物標志物的復雜性，申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的檢測結果會存在差異，應納入適當?shù)臉颖玖縼頋M足能夠更科學的評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑選擇用藥人群所表現(xiàn)出的藥效學差異的要求。

3.4 統(tǒng)計分析

臨床試驗的統(tǒng)計分析主要分為三個方面：病例人口學及臨床特征基線分析、申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的一致性分析、藥物療效分析。

3.4.1 病例人口學及臨床特征分析

臨床試驗統(tǒng)計分析應對入組人群基線臨床特征進行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、突變狀態(tài)、疾病復發(fā)類型、其他疾病相關信息等。臨床試驗的病例的人口學及基線臨床特征應與產(chǎn)品臨床應用真實情況基本一致。

3.4.2一致性分析

一致性分析為申報產(chǎn)品檢測標志物狀態(tài)與原研伴隨診斷試劑檢測標志物狀態(tài)的一致性研究。一致性分析建議采用四格表分析的方法，分別評估申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的陽性符合率、陰性符合率、總符合率及相應的95%置信區(qū)間。臨床性能應能夠滿足臨床需求。

3.4.3 藥物療效分析

藥物療效分析是證明申報產(chǎn)品臨床效用的重要證據(jù)，如臨床試驗條件允許，可將試驗過程中受試者分為不同的人群，如依據(jù)標志物狀態(tài)劃分申報產(chǎn)品及原研試劑均為陽性的人群、申報產(chǎn)品陽性而原研試劑陰性的人群、申報產(chǎn)品及原研試劑均為陰性的人群、申報產(chǎn)品陰性而原研試劑陽性的人群，所有人群中應明確主要關注的人群。應分析原研伴隨診斷試劑選擇人群抗腫瘤藥物療效與申報產(chǎn)品篩選人群療效的關系。評價指標應依據(jù)相關抗腫瘤藥物的療效指標確定，應設定主要評價指標和次要評價指標，按照可接受的臨床評價指標作為評價終點，如客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）等。針對兩組不同的人群的臨床獲益進行統(tǒng)計分析的方法可采用風險分析法等，如Cox比例風險模型、繪制Kaplan-Meier曲線等。

藥物療效分析的結果應表明申報產(chǎn)品所選擇人群與原研伴隨診斷試劑選擇的人群在藥物療效上不存在顯著差異。

3.5 偏倚的控制

臨床試驗在研究過程中應嚴格控制偏倚，病例樣本類型、樣本量、保存條件應滿足考核試劑要求。臨床試驗過程應明確病例的入組形式（如連續(xù)入組等），應嚴格按照病例入排標準進行病例入組，任何人為選擇病例而導致的申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的檢測結果符合率過高或過低，均會引起臨床試驗的偏倚。臨床試驗應嚴格按照申報產(chǎn)品及原研伴隨診斷試劑說明書進行操作。臨床試驗過程應滿足同步盲法的原則。

五、其他

（一）關于產(chǎn)品預期用途及局限性

隨著檢測技術的進步，越來越多的新檢測技術應用到伴隨診斷相關生物標志物的檢測中。在產(chǎn)品申報過程中，能夠檢測更多的生物標志物/突變位點，以及具有更高分析靈敏度的產(chǎn)品不斷出現(xiàn)。此類產(chǎn)品的預期用途的確定應基于產(chǎn)品臨床研究情況。

針對可檢測更多生物標志物/突變位點的產(chǎn)品，其說明書中應明確經(jīng)確認伴隨診斷用途的標志物/突變位點及對應的抗腫瘤藥物，針對其余標志物/突變位點如進行了充分的臨床性能研究，且相關標志物突變狀態(tài)在相關的指南、專家共識等文獻已明確具有診斷意義，可在說明書中明確該部分人群經(jīng)過臨床檢測性能研究，但不用于指導相關抗腫瘤藥物使用。如申報產(chǎn)品為人EGFR基因檢測試劑盒，其申報的基因突變位點包括19號外顯子缺失（19del）、21號外顯子的L858R突變及18號外顯子的G719A、G719C、G719D突變。其臨床試驗在完成所有檢測位點性能確認的基礎上，僅針對19del、L858R兩個位點進行了伴隨吉非替尼的研究。其說明書中應明確：19del、L858R突變可用于指導吉非替尼的用藥，G719A、G719C、G719D突變僅進行了臨床性能確認，不用于指導吉非替尼的用藥。

如申報產(chǎn)品分析靈敏度顯著高于原研伴隨診斷試劑，則申報產(chǎn)品應依據(jù)其伴隨診斷用途，參考原研伴隨診斷試劑陽性判斷值確定合理的用于病例指導用藥的陽性判斷值，同時在伴隨診斷用途的驗證過程中采用與原研伴隨診斷試劑一致的陽性判斷值進行研究，從而證明二者臨床應用的等效性。針對申報產(chǎn)品更高的靈敏度應提供相關的臨床證據(jù)，如申請人未能提供相關證據(jù)，應在產(chǎn)品說明書中明確，低于產(chǎn)品用于病例指導用藥的陽性判斷值的檢測結果不用于用藥指導。

（二）關于變更

1.已上市伴隨診斷試劑如增加對已批準的同類抗腫瘤藥物（如：均為酪氨酸激酶抑制劑類藥物）的伴隨用途，可根據(jù)具體情況選擇以上合適的臨床評價方式提交臨床證據(jù)，具體臨床試驗要求及適用情況參考上述章節(jié)。

2.當所伴隨的抗腫瘤藥物其適用人群等發(fā)生變化，若涉及伴隨診斷試劑的部分，如陽性判斷值的變化等，則伴隨診斷試劑的注冊人應申請變更注冊，以保持與所伴隨的抗腫瘤藥物說明書一致。

（三）關于多基因檢測伴隨診斷試劑

申報產(chǎn)品可能存在一個產(chǎn)品可檢測多個基因突變，從而指導多個抗腫瘤藥物使用的情況。尤其是越來越多的基于高通量測序技術的伴隨診斷試劑的開發(fā)，針對腫瘤多基因檢測產(chǎn)品應明確其所檢測的基因應有相同的臨床預期使用人群，同時，至少包括有明確伴隨診斷意義的基因及突變位點，并且該類基因及位點均應選擇以上合適評價路徑提供伴隨證據(jù)。針對其他基因及突變位點，在臨床評價過程中除進行臨床性能研究外，還應明確將其納入檢測范圍的依據(jù)，此依據(jù)包括境外已批準同類產(chǎn)品、境內外已開展的抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)的臨床試驗、相關診療指南等。說明書中應明確此類位點的檢測不用于伴隨診斷。

六、參考文獻：

1.《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局公告2012年第122號），2012年5月15日.

2.《In Vitro Companion Diagnostic Devices，Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》FDA，2014年8月6日.

3.《Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product，Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》FDA，2016年7月15日.

4.《基因組生物標志物、藥物基因組學、遺傳藥理學、基因組數(shù)據(jù)和樣本編碼分類的定義》（ICH指南E15）

5.《藥物或生物技術產(chǎn)品開發(fā)相關的生物標記物：資格認定申請的背景資料、結構和格式》（ICH指南E16）

6.Meijuan Li. Statistical Consideration and Challenges in Bridging Study of Personalized Medicine[J]. Journal of Biopharmaceutical Statistics,2015,25( 3) : 397-407．

7.高宇,劉容枝,呂允鳳.Follow-on伴隨診斷試劑臨床評價方法解析[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2020,37(05):772-775.

七、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心。

附錄1

可選擇與原研伴隨診斷試劑進行
比較研究的生物標志物

基于當前認知及我國相關產(chǎn)品的開發(fā)及臨床應用情況，相關抗腫瘤藥物已上市、臨床應用廣泛、意義明確、判讀易于標準化并且臨床應用多年的伴隨診斷生物標志物清單見表1。該清單會隨著科學認知的深入及相關產(chǎn)品的臨床應用情況適時更新。