附件：脊柱植入物臨床評價質量控制注冊技術審查指導原則（2020年第31號）.doc

脊柱植入物臨床評價質量控制注冊技術審查指導原則
（2020年第31號）

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他技術論證方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和論證資料。企業(yè)應在遵循相關法規(guī)和技術標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前科學認知水平下制定的，是對脊柱植入物臨床評價內容和分析原理的進一步闡釋，所例舉產品有限，尚不能涵蓋所有脊柱植入物產品細節(jié)，對于某些專項問題的處理方法，尚需針對性的指導原則進行深入論述，例如臨床數據匯總分析的技術和決策。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及技術審評科學的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整、補充和更新。

一、適用范圍

本指導原則適用于椎體融合植入物、椎體非融合假體、剛性內固定系統(tǒng)、動態(tài)非融合內固定系統(tǒng)及骨填充物等脊柱植入物注冊申報時的臨床評價工作，旨在為注冊申請人/生產企業(yè)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）要求進行相關產品的注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則系對脊柱植入物臨床評價分析方法的通用指導，以確保臨床評價內容的質量，并非臨床評價資料的內容格式，其它無源骨植入物的臨床評價也可參考借鑒其中適用和合理的部分。注冊申請人應依據具體產品的特性對臨床評價資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中所適用的細節(jié)內容。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據。

二、脊柱植入物臨床評價基本思路

脊柱植入物臨床評價基于設計開發(fā)的基本過程，臨床數據的評價是完成設計開發(fā)確認的主體部分，非臨床研究是設計開發(fā)驗證的主體，其結果決定了設計開發(fā)確認時對臨床證據的需求，以及臨床數據處理的工作量，臨床數據的評價是完成設計開發(fā)確認的重要組成部分。無論申報產品列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第94號）、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，還是在中國境內進行了臨床試驗，在按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》附1、2、3中的對比內容要求或附8分析評價報告的格式要求準備臨床評價資料時，臨床評價都應遵循產品設計開發(fā)的共性思路，確保以“臨床”為導向，以“病患”為中心做出決策。以同品種評價路徑及其設計開發(fā)思路為基礎，圖1例舉了較完整和通用的一種分析思路。免于進行臨床試驗的產品或在境內進行了臨床試驗的產品，通常是該思路中的一部分分支，此時圖中的“同品種”將替換為“同類產品”，在具體型號規(guī)格、性能指標或宣稱內容的設定中，會借鑒該圖中的分析思路。

圖1 同品種途徑分析思路舉例（同類產品可借鑒）

圖1所例舉的脊柱植入物臨床評價分析思路，按照由上到下，由左到右的順序進行閱讀。整體分為“特征表征”、“預選排序”、“界定差異”、“構建問題”、“臨床確認”和“限定產品”六個分析階段，圖的頂端明確了各階段所對應的分析對象：申報品、同品種、數值差異、臨床風險、評價結果。

（一）“特征表征”階段：

依據與作為設計開發(fā)確認的臨床研究數據的關聯度，將同品種途徑臨床評價對比項目，進行了優(yōu)先級的重排，并根據對比項目之間的相關性劃分為5組。該5組劃分將貫穿六個思考階段的始終，用于臨床評價結局時限定申報產品的最終特征。該特征表征重在將申報品表征清晰，在下一步預選同品種的階段，也將按照對比項目對同品種進行表征。所有特征均屬于非臨床研究的范疇，“臨床研究”特指來自醫(yī)療機構的臨床數據。

（二）“預選排序”階段：

當申報品（A0）與最接近的同品種（C1）進行各項目的對比后，正如接下來“界定差異”階段的線框下部所標示的，需要找出低限產品和高限產品，即C2及C3，以試圖論證A0與C1之間的差異（D0-1）處于高限與低限產品差異（D2-3）之間，不會增加安全有效的新風險。這是預選同品種Cn和界定差異的共同邏輯基礎，在設計開發(fā)中對比各項目的過程中，可能會篩選眾多同品種，進行對比并設定各項指標的高低限，但注冊申請人在提交的臨床評價資料中應綜合地選定C1、C2及C3，以盡量減少相關臨床數據匯總時的異質性。若有針對性的國內外行業(yè)標準或學術團體官方共識等公認標準，已經判定所對比項目的值非劣于C1，則不需要設置低限和高限產品。通常情況下，為避免A0或C1成為所分析產品中的“最差”情況，或企業(yè)自行論證可接受的上下限值時，仍然需要找到C2及C3進行對比分析。

從此階段柱狀圖中的陰影部分可看出，較C1而言，C2及C3同A0的相似度更低。而所有對比項目中，優(yōu)先級越高越應維持較高的相似度，因為優(yōu)先級高的項目，與臨床應用的預期相關性強，論證其差異的可接受性時，對臨床數據的質量要求高。

（三）“界定差異”階段：

理想情況下，各項對比項目的D0-1處于D2-3范圍內時，最利于判定申報品與同品種之間的差異是“可接受的”，當不設置C3（“高優(yōu)”時的較高值）或C2（“低優(yōu)”時的較低值），D2-3相應變化為D2-1或D0-3?！爱a品值”包括臨床與非臨床的特征賦值，包括定性描述與定量參數。此階段為非臨床研究資料結果的匯總，對產品的特征進行表征，并不僅限于性能參數。視對比項目的特點，所界定出的差異，可能是定量的表征，也可能是定性的描述。

（四）“構建問題”階段：

D0-1及其結果的“劣”與“非劣”，主要指A0與C1相比時非臨床的特征差異（比如疲勞極限下降為“劣”），但也可以指僅涉及臨床特征的差異（圖中“僅改變臨床預期”分支），比如臨床適用范圍擴大為“劣”。“劣”與“非劣”是對所對比項目“高優(yōu)”或“低優(yōu)”的論證。若對比出的差異僅限于對臨床預期的影響，則論證思路將并入“僅臨床預期”的邏輯分支?！芭R床預期”與產品的基本原理、使用方法、適用范圍、禁忌證、防范措施、警告直接相關，也與產品結構組成、性能要求、生物效能等產品屬性間接相關，但相對而言，與材料及工藝、滅菌及包裝等產品實現方式沒有明確的相關性?！芭R床預期”的風險，不僅僅由產品主動宣稱的新內容觸發(fā)，即使宣稱內容與同品種相同時，若產品的實現能力/性能下降，也會觸發(fā)新的風險。此階段為非臨床研究資料做出結論，并開始過渡到臨床確認的關鍵環(huán)節(jié)?！皹嫿▎栴}”是過濾出適于臨床數據探討的風險點，提出針對性的、合理的“假設”，后續(xù)“設計開發(fā)確認”階段則專注于臨床研究資料，以最終檢驗并論證臨床風險。

（五）“臨床確認”階段：

“臨0”指申報品A0植入人體后產生的臨床數據，其對照組的產品常常是預選的同品種之一?！芭R1+2+3”泛指所有同品種C1、C2、C3產品的臨床數據匯總形成的臨床證據。此部分是臨床評價技術分析的難點，也是論證臨床風險的重點。尤其是將申報品和同品種臨床數據進行整合的系統(tǒng)評價，以及僅僅根據同品種臨床數據對臨床風險進行論證的程度。詳見后述“四、論證臨床風險”的討論。優(yōu)先級越高的對比項目發(fā)生差異，越可能影響產品的臨床預期，從而需要越高級別的臨床證據來論證臨床風險。

（六）“限定產品”階段：

臨床評價的結局，可以將A0各項對比項目的特征保持與C1一致，可以細分各個同品種的特征以確定A0各對比項目的最終特征（尤其臨床預期方面，如細化適應證、禁忌證、注意事項、警告等），最終主要表現為在性能指標、型號規(guī)格和宣稱內容方面的細化明確。

臨床評價分析思路關系到臨床評價內容的有效性和論證的嚴謹性，是臨床評價質量控制的前提。本指導原則將著重討論臨床評價資料中非臨床研究的內容、如何通過構建問題和臨床確認來論證臨床風險。

三、脊柱植入物非臨床研究資料

脊柱植入物非臨床研究資料應與已上市同類產品（或同品種）進行對比，按照與臨床數據的關聯度的權重，主要應注意以下幾個方面的對比，并著重明確結果的差異部分，以構建待臨床風險論證的問題：

（一）基本原理、使用方法及適用范圍

明確產品的基本原理（如植入物作用于脊柱的方式和脊柱對植入物的適應性調整）、使用方法（如植入術式和植入過程）及適用范圍（包括各型號的具體使用部位、植入節(jié)段、適用疾病的分級分段分期等），并與已上市同類產品進行對比，原則上應保證此部分的一致性。例如：明確脊柱內固定系統(tǒng)中一些特殊設計的螺釘（如分步鎖定螺釘、動態(tài)非融合固定釘、帶涂層螺釘等）的作用機理并與已上市同類產品對比；明確自穩(wěn)定型椎間融合器和與剛性內固定系統(tǒng)配合使用的融合器的作用機理的區(qū)別；明確動態(tài)非融合內固定與剛性內固定系統(tǒng)在治療失穩(wěn)椎體時的原理區(qū)別等。

（二）禁忌證、防范措施和警告

此三類內容屬于產品宣稱內容中的限制性內容，其相較于已上市同類產品的內容縮減或措辭改動，都影響著后續(xù)論證臨床風險時所論證問題的構建。應著重注意在產品結構或性能的變化如力學性能下降時，需額外增加的禁忌證或警示語言。例如：動態(tài)非融合內固定應禁忌的脊柱失穩(wěn)級別及必需的術后制動措施和時限等。

（三）結構組成

產品的結構組成應與已上市同類產品進行對比，包括植入物組件間配合方式、產品結構特征和關鍵尺寸的詳細對比，明確規(guī)格劃分、基本尺寸、公差的差異性，應針對每一種型號逐一論證，如表1所示，并針對差異性明確設計依據，以備后續(xù)論證其臨床可接受性。例如：自穩(wěn)定型椎間融合器，申報產品與已上市同類產品在固定螺釘的數量及空間位置上有差異，可從固定螺釘的差異對應力分布的影響角度進行對比；骨填充產品，可從化學成分與微觀結構差異性對骨長入的影響方面進行對比等等。

表1 申報產品與已上市同類產品結構對比表

（四）性能要求

明確產品的力學性能，并與已上市同類產品的數據進行對比，對于有針對性的國內外行業(yè)標準或學術團體官方共識中的指標也可以接受。性能指標的對比不僅包括產品技術要求中性能指標，還必須包括評價性力學試驗的對比。表2為常見脊柱植入物主要力學性能項目舉例，表3為申報產品與已上市同類產品力學性能對比內容。注意，并非必須對所有的力學性能項目進行對比，應根據具體產品的設計變更特征和設計開發(fā)風險點選擇和添加相應的性能指標進行對比，但相應的選擇理由應明確進行論述。進行機械性能試驗時，一般根據有限元分析或數值計算選取受力最差情況進行試驗。根據申報產品處于最差情況的型號規(guī)格，再選擇已上市同類產品中最接近的型號規(guī)格的性能數據進行對比。

在進行力學性能對比時，應根據申報產品與已上市同類產品的結構差異進行重點對比。以脊柱內固定系統(tǒng)為例，若申報產品與已上市同類產品的組件結構有差異，除了對二者的系統(tǒng)性能進行對比之外，還需關注組件連接處的力學性能差異。另外，在進行性能對比時，優(yōu)先選取材料相同的已上市同類產品進行對比，若無相同材料的已上市同類產品，可選取不同材料的產品進行性能對比。在力學性能對比結果的可接受性方面，若申報產品力學性能優(yōu)于或等于相同材料、結構一致的已上市C1產品，則結果可以接受；若申報產品力學性能比相同材料、結構一致的已上市同類產品（所能獲取的）差，則可另選取不同材料、但結構和臨床預期用途一致的已上市同類產品C2或C3進行性能對比，若申報產品的力學性能優(yōu)于或等于C2或C3產品，則結果亦可以接受；若申報產品力學性能劣于已上市同類產品，則需提供力學性能結果可接受的依據，且需要依靠自身臨床數據（主要指臨床試驗）進行設計開發(fā)確認，具體請參考本指導原則“四、論證臨床風險”章節(jié)。

表2 常見脊柱植入物主要力學性能項目舉例

表3 申報產品與已上市產品力學性能對比內容

（五）生物功效

不同于生物相容實驗，生物功效實驗是產品有效性驗證的一類方式，例如骨填充物骨長入和骨生成的動物體內實驗，動態(tài)非融合內固定系統(tǒng)的活動度臺架試驗等。申報產品的有效性指標與已上市同類產品的差異性對比（對比產品應至少選擇表1內對比產品中的一種），可以根據產品適用性考慮但不限于體外細胞實驗、生物力學臺架試驗和動物實驗數據的對比。

1.體外細胞實驗

綜合考量申報產品與對照產品對新骨生成的作用和原理，包括對成骨細胞、破骨細胞以及間充質干細胞的增殖、分化的影響，并提出差異部分對臨床風險論證時所構建問題的影響。

2.生物力學臺架試驗

脊柱類植入物如動態(tài)非融合固定系統(tǒng)可以采用人尸體脊柱、動物脊柱或者病理模型進行體外生物力學試驗，以驗證申報產品的預期性能。

生物力學對比應考慮從以下幾個方面進行（見表4）：

（1）選擇的人尸體或者動物脊柱節(jié)段應能代表該產品的適用范圍/適應證、臨床使用中預期的解剖部位、生理學、生物力學和體內載荷、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法等。應選擇適用范圍相符的脊柱標本，并提供選擇的依據。

（2）對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類產品作為對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似。必要時也可以跟正常脊柱的生物力學對比，對于有針對性的國內外行業(yè)標準或學術團體官方共識中的指標也可以接受。

（3）生物力學模型的建立：生物力學模型測試主要是正確模擬人體脊柱運動的規(guī)律性能及脊柱力學性質的變化，載荷及力學重心的確定，并提供模型參數選擇的依據。

（4）觀察指標的選擇：根據實驗目的和產品設計特征，選擇合理的觀察指標對產品植入后脊柱相關生物力學指標變化進行評價，如植入部位鄰近節(jié)段前屈、后伸和左右側屈關節(jié)活動度差異等。

表4 生物力學臺架試驗結果對比

3.動物實驗

首次用于人體或者其他需要確定的內容，新材料新工藝新設計形式，無法論證申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、結晶度、多孔結構特征、降解性能等）、適用范圍與境內已上市產品具有一致性等情況下，應當進行動物實驗，建立與擬申報產品預期用途相對應的解剖部位應用的動物模型進行驗證。分析申報產品與對照產品對新骨形成、降解性能、局部組織反應以及新生骨生物力學性能指標（例如椎間融合器動物實驗結束后取出融合部位進行體外生物力學試驗評價其活動度以及壓縮剛度等）等的差異性，并分析差異性對臨床風險的提示（見表5）。該部分臨床評價資料應包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應的綜合評價及比較。

表5 動物實驗結果對比

生物功效實驗尤其是動物實驗證據，也是臨床確認數據的一種類型，屬于循證醫(yī)學證據的范疇。故本指導原則對動物實驗設計和報告應考慮的方面進行額外的強調，以控制實驗數據的質量。見本指導原則附錄1。

（六）材料及工藝

明確產品的材料及生產工藝，并與已上市產品進行對比。優(yōu)先選取材料及加工工藝相同的產品進行對比。若材料不一致，應盡量選擇材料力學性能比較接近的不同材質產品進行對比，但注意當材料不一致時應提供充分的論述，確保前述幾方面的一致性。鑒于同類產品工藝細節(jié)的不可獲得性，工藝的對比應著重于化學成分、清洗驗證結果、可瀝濾物等方面與同類已上市產品的對比或針對性的國內外行業(yè)標準或學術團體官方共識中的指標也可以接受，這也是生物相容性對比的基礎。

（七）滅菌及包裝

明確產品的滅菌方式及包裝工藝，建議與已上市產品進行對比。不同材料的滅菌方式及包裝工藝可能不同，如金屬材料、高分子材料及無機非金屬材料等，優(yōu)先選取滅菌方式及包裝工藝相同的產品進行對比。如因為同類產品獲取信息不全無法進行對比，可通過提交申報產品自身的滅菌及驗證報告，或對比有針對性的國內外行業(yè)標準或學術團體官方共識中的指標也可以接受。

（八）生物相容/安全性

脊柱植入物的安全性指標應在生物學評價資料中體現，根據GB/T 16886系列標準，選擇科學合理的路徑實施生物學風險評價，并提供申報產品實施或豁免生物學的依據。通常應至少包括細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、全身毒性試驗、亞慢性毒性試驗、遺傳毒性試驗、植入實驗等方面的評價，對于可降解或生物可吸收材料還應考慮毒代動力學評價其降解產物的吸收、分布、代謝和排泄。產品應以終產品狀態(tài)進行生物學評價，尤其是骨填充材料應按照臨床實際操作方法制作成使用狀態(tài)后進行生物學試驗，對于產品使用過程中可能產生的物理性能變化，如人工頸椎間盤假體磨損產生的磨損微粒應評價其局部反應和全身反應。

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險類產品，應當按照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）、《關于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關事宜的公告》（國食藥監(jiān)械〔2006〕407號）、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）等相關要求提供相關材料及生物活性物質的生物安全性研究資料。

生物相容性和安全性為安全性評價指標，一般不需要也不宜與同類已上市產品進行對比。如果生物相容性或生物安全性同相關標準要求或已上市產品有所差異，將嚴重影響臨床預期，需要高循證級別的臨床證據，如臨床人體數據的量化系統(tǒng)評價。

四、論證臨床風險

在非臨床研究資料比對的基礎上所構建的臨床風險問題，若產品設定/引發(fā)的臨床預期變化可能超出了同類產品的范圍（圖1中“僅臨床預期”及D0-1＞D2-3），則主要依靠自身臨床數據（主要來源于各類臨床研究）進行設計開發(fā)確認；若產品臨床預期變化可能未超出同類產品的范圍（圖1中“非劣”及D0-1≤D2-3），則主要依靠同類產品臨床數據（主要指臨床文獻）完成臨床風險評價。循證醫(yī)學研究中的PICO（對象-干預-對照-結果）分析模式有助于構建正確的問題。

對于申報產品與同類產品在非臨床部分的差異無法通過非臨床數據或單純同類產品臨床數據論證“產品的風險受益可接受”的情況下（即圖1中D0-1＞D2-3），則需通過對比申報產品與已上市同類產品的臨床數據，論證申報產品的安全有效性。

（一）申報產品有自身臨床數據（臨0）時的論證

1.論證任務

用于評價申報產品安全有效的自身臨床數據可以是臨床試驗、臨床文獻或其他臨床數據，主要包括兩方面的工作：

（1）判定已有臨床數據是否可論證申報的所有型號規(guī)格的產品，若不能，則應補充支持性資料，或對申報產品的型號規(guī)格進行限定。

（2）判定已有臨床數據是否可論證申報產品的適用范圍及適應證，若不能，則應補充支持性資料，或對產品適用范圍及適應證進行限定。

2.論證方法

申報產品與同類產品在非臨床部分對比的差異，大致可分為兩種情形：預期臨床適應證的差異（包括因型號規(guī)格、結構組成、性能要求等方面導致適應證的不同，預期臨床適應證本身的不同）或僅型號規(guī)格、結構組成、性能要求等方面的差異。

（1）利用申報產品自身臨床數據進行臨床評價時應考慮以下幾個方面：

①申報產品與同類產品的差異（如結構組成的差異、適應證的差異等）引起對產品在預期申報的臨床適用范圍及適應證的風險受益可接受的評價，對應的自身臨床數據和同類產品臨床數據是否完整。

②申報產品自身臨床數據是否提供足夠的論據論證申報的臨床適用范圍、適應證以及型號規(guī)格，分析不同的型號規(guī)格是否影響適應證的選擇。

③在自身臨床數據可論證的適應證及型號規(guī)格的范圍內，申報產品的安全有效性是否可通過對比同類產品的臨床數據進行論證，即差異的部分不會影響申報產品臨床預期適應證的確定。

④對于自身臨床數據及同類產品的臨床數據都不能論證的適應證及型號規(guī)格，應對申報產品的適用范圍、適應證以及型號規(guī)格加以限定，或進行針對性的臨床試驗。

（2）論證基本流程

圖2 自身臨床數據論證產品臨床風險的流程

①判定自身臨床數據可論證的范圍，將申報產品自身臨床數據可論證的型號規(guī)格及適應證記為A0′。

（i）同類產品的適應證與A0′所涵蓋的適應證無差異，即申報產品與同類產品僅在型號規(guī)格、結構組成、性能要求等方面有差異，但自身臨床數據證明差異沒有引起預期臨床適應證選擇的差異，即差異不影響對預期所實現的臨床功能的評價。此時，若申報產品自身臨床數據為非對照，對比申報產品自身臨床數據和同類產品的臨床數據，可進一步論證申報產品中A0′的風險受益可接受。

（ii）同類產品的適應證與A0′所涵蓋的適應證有差異，該差異可能是因為產品本身預期使用導致的差異，也可能是因為申報產品與同類產品在型號規(guī)格、結構組成、性能要求等方面有差異所導致的，即差異影響對預期所實現的臨床功能的評價，使得同類產品不能論證其中一部分適應證或其他內容（例如適用部位有限制）。對于該部分內容的臨床安全有效性評價，只能通過提供相應的自身臨床數據進行統(tǒng)計分析論證，確定合理的評價指標并提供相應的確定依據，若無法論證，則應針對該部分內容補充自身臨床數據，或對其進行限定。

②判定自身臨床數據可論證的范圍，將申報產品自身臨床數據不能論證的型號規(guī)格及適應證記為A0′。

明確無法通過自身臨床數據論證的適應證，包括自身臨床數據未論證的適應證以及因未涵蓋的型號規(guī)格導致適應證變化的情況。

判定上述適應證是否可通過同類產品臨床數據進行論證時，應分析該適應證及型號規(guī)格與非臨床差異的相關性，即非臨床差異是否與A0′有關。若無關，則可通過同類產品論證A0′風險受益可接受；若有關，則先分析并明確非臨床差異與A0′的關聯因素，判定該因素是否可通過同類產品的臨床數據進行論證，若可以時，再通過同類產品的臨床數據論證。該部分內容參照后述通過同類產品臨床數據進行論證的部分。若不能通過同類產品臨床數據論證，則針對A0′，補充相關臨床試驗，或對A0′的內容加以刪減限定。

3.臨床數據支持性分析

（1）臨床試驗數據論證及分析

①通過臨床試驗數據論證應注意從以下方面分析對A0′與A0′的支持性：

（i）明確申報產品和同類產品每一例病例臨床使用前的基本信息，包括患者基線數據?；颊叩幕€數據主要有人口學資料，臨床診斷疾病初始狀態(tài)、與產品臨床療效評價指標相關的數據，可能影響臨床療效的既往病史及其他因素。

（ii）明確每例病例對應使用產品的型號規(guī)格，結構組成，材料。

（iii）明確需隨訪的指標，包括產品有效性及安全性評價指標，產品主要評價指標及次要評價指標，主要評價指標及次要評價指標分別對臨床評價結果的影響。量化評價標準，并提供評價指標及評價標準的相關確定依據，注意評價標準的內容應具有確定性，且具有可重復性。

（iv）提供樣本量估算的確定依據，試驗組主要評價指標的預期有效率的確定應充分考慮數據來源與申報產品的相關性，包括預期適用范圍及適應證、型號規(guī)格、結構組成。常見脊柱植入物主要的關注內容見本指導原則附錄2。

（v）提供入排標準的制定依據，充分考慮與產品預期申報的適用范圍、適應證、禁忌證的關系。常見脊柱植入物主要的關注內容見本指導原則附錄2。

（vi）明確產品的隨訪期及隨訪時間點，并提供確定依據。按照評價指標的內容，提供各隨訪時間點的隨訪數據，注意數據的完整性，缺失數據應說明原因，針對數據缺失明確合理的數據處理方法。對隨訪數據進行匯總，并對每個隨訪時間點試驗組和對照組的情況進行對比，數據中出現異常的部分，應分析原因，如變化趨勢不符合預期，分析對試驗結果產生的影響，包括明確相應的數據處理方法、確定依據以及對處理結果的分析。

（vii）分析臨床試驗設計對臨床數據評價造成的偏倚因素，并針對產生的偏倚因素，明確數據處理方法、確定依據，并論證對試驗結果產生的影響。

（viii）分析患者的基線數據，對適應證、嚴重程度、人口學資料等因素進行分類分級，分別對試驗組和對照組進行對比分析，分析結果若導致入選基線不均衡，應考慮該種情況對試驗結果的影響，并對其進行相應的數據處理，明確數據處理方法，及其確定依據。常見脊柱植入物主要的關注內容見本指導原則附錄2。

（ix）分析多中心效應對試驗結果造成的偏倚影響，明確偏倚的數據處理方法，并提供確定依據。

（x）臨床試驗的數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全分析集，明確全分析集中脫落病例缺失值的填補方法，并進行靈敏度分析，以評價缺失數據對試驗結果穩(wěn)定性的影響。對于剔除病例，應明確剔除的原因，并分析對試驗結果的影響。明確相應的數據處理方法，并提供確定依據。

（xi）分別對主要評價性指標、次要評價指標、有效性評價指標及安全性評價指標的數據進行對比分析，統(tǒng)計學分析結果不應以差異無統(tǒng)計學意義作為終點，應以試驗組的臨床試驗結果對評價產品預期的風險受益是否可接受為評價終點。

（xii）實際試驗實施時存在與臨床試驗方案不一致的部分，應分析該部分對臨床試驗結果產生的影響，并將該影響納入到統(tǒng)計學分析中，明確相應的數據處理方法及確定依據。

（xiii）臨床試驗中，若采用非劣效檢驗，提供非劣效界值的確定依據，明確非劣效統(tǒng)計學分析方法，并提供相關參數的確定依據，如假設檢驗涉及的參數；若采用優(yōu)效或等效性檢驗，提供相應界值的確定依據。

（xiv）對于采用單組目標值設計的臨床試驗，提供目標值設定的依據。

（xv）臨床試驗過程中產生了不良事件，分析不良事件的原因，與產品的相關性，分析對臨床試驗結果的影響，評價其是否影響產品預期的風險受益。

（xvi）對于臨床試驗中存在數據缺失的情況，應針對數據缺失的情況對臨床數據支持性的影響進行分析論證。

（xvii）根據臨床試驗實際開展的情況，根據臨床試驗數據，最終確定臨床試驗結論，結論應明確臨床試驗可論證內容，包括適用范圍、適應證、型號規(guī)格等。常見脊柱植入物主要的關注內容見本指導原則附錄2。

②臨床試驗的局限性

對于經臨床試驗數據評價不能論證的預期臨床適用范圍、適應證以及型號規(guī)格（A0′），應補充提供其他臨床評價資料，如補充相關臨床試驗，與同類產品臨床數據的對比分析，或對預期申報的適用范圍、適應證以及型號規(guī)格加以限定。

（2）自身臨床文獻數據分析

臨床文獻源于各種類型的臨床研究，相較于前述的具有完整數據的前瞻性臨床試驗，其證據強度和循證級別相對較低。對于數據質量和對比的要求，參照后述通過同類產品臨床數據進行論證中臨床文獻數據相關內容。

（3）其他自身臨床數據分析

①境外臨床試驗數據

對于已在境外上市使用的產品，可以提供包括產品上市后臨床研究。應明確所使用的產品型號、結構組成、適應證、不良事件等，對數據分析質量與內容的要求，與3.（1）內容相同。境外臨床試驗數據應符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的要求。

②其他自身臨床數據

對于已在境外上市使用的產品，若無境外臨床試驗數據，則提交該產品的境外上市后的監(jiān)控數據，產品上市后的臨床數據，監(jiān)管部門的產品臨床應用登記、臨床使用領域的召回/備案/警告等風險糾正措施、不良事件報告等。若企業(yè)監(jiān)控數據中發(fā)生投訴，應分析事件發(fā)生原因、與產品相關性、采取的風險防控措施及效果等，對投訴或不良事件發(fā)生率的可接受性進行相應的評價。

（二）利用同類產品臨床數據進行論證

同類產品臨床數據是構建臨床風險問題和風險論證的背景信息，如圖1“臨床確認”階段所示，各證據級別的臨床風險論證都用到了同類產品臨床數據。論證過程雖然用到了系統(tǒng)評價的技術和方法學，但以設計開發(fā)確認為目的的上市前臨床評價，不應混淆于產品全生命周期的循證醫(yī)學研究范疇的系統(tǒng)評價，否則將偏離上市前臨床風險評價的初衷，帶來過高的研發(fā)負擔。

1.量化系統(tǒng)評價中對同類產品臨床數據的處理

量化系統(tǒng)評價預期能產生高證據級別的臨床證據，常運用各類型的Meta分析技術，可用于圖2中對A0′的論證。

（1）數據分析要求

量化系統(tǒng)評價的基礎是高質量文獻數據的收集和提取。數據提取之前，應以表格方式描述所納入文獻中各研究的研究對象、干預措施、研究結果、質量及設計方法等特征，用以觀察各研究情況、研究方法的嚴格性和研究間差異，至少包括一般資料（題目、作者、來源、日期等）、研究特征（研究對象、設計方案和質量、研究措施、偏倚防控措施等）。

數據提取表應在數據提取之前根據所構建的結構化問題而預先設定，并最終將提取結果呈現在臨床數據分析評價報告中。提取的數據包括病患觀察變量的測量（包括隨訪時期、失訪率、分類資料的入組人數及事件發(fā)生率）、每個研究結果的統(tǒng)計量（即“效應大小”，例如P值、例數、死亡率、有效率、均數、標準差等）、影響研究的基線因素（如樣本量、性別、年齡、合并用藥、手術條件、骨代謝情況、圍手術期護理及隨訪時期的理療條件等），以及最大程度地提取“四、（一）、3、（1）、①”中各個方面的信息。應注意，二分類型、連續(xù)型、有序型、計數型及時間事件型等不同類型數據分別有不同的提取方法。

異質性檢驗是對數據進行薈萃分析的基礎，是選擇相應數據分析技術的原因，例如具體的Meta分析技術。異質性檢驗包括對納入研究的臨床及方法學變異程度進行分析，更包括對研究間的統(tǒng)計學變異程度的分析。一般通過Q檢驗或Chi-square檢驗得出異質系數，并且通過森林圖等目測圖形法觀察效應值與可信區(qū)間的重疊程度。異質性過大（如I2＞75%）可能導致該臨床評價過程最終無法進行量化的系統(tǒng)分析，Meta回歸分析（如logistic回歸模型、COX比例風險回歸模型等）及對亞組的分層分析（如傾向性評分等）將有助于對異質性和混雜因素的控制。

Meta分析需要對收集的文獻數據中的統(tǒng)計量進行齊性檢驗，可進一步剔除明顯與其他研究結果不一致的研究，例如失訪率較高者。對偏倚小異質性小的研究結果運用固定效應模型（I2≤25%）進行加權合并計算出合并效應量的可信區(qū)間下限；若各研究結果間齊性較差（P≤0.05），可運用隨機效應模型（25%≤I2≤75%）。值得注意的是，在使用隨機效應模型前應分析和剔除不合格的資料，明確導致失去齊性的具體原因，如入排標準的差異等。

Meta分析技術包括RCTs/NRSs Meta分析、網絡Meta分析、生存率Meta分析、累積Meta分析、稀有事件數據Meta分析、缺失數據Meta分析、單組數據Meta分析、個體數據Meta分析、貝葉斯Meta分析等多種分析技術，應綜合利用，尤其在納入較多非隨機研究數據進行評價時。不能輕易判定所獲得的文獻不能進行量化分析，應從不同變量維度進行分層分組等數據分析工作。

（2）安全數據集的要求

安全性數據集中所有不良事件均應全部提取，并對不良事件發(fā)生率做出整體統(tǒng)計，應按照與器械的相關度進行分層分析，例如：從神經/功能/疼痛等并發(fā)癥的術前/術中/術后與器械/手術部位/全身系統(tǒng)的關系進行分層。同時有多項不良事件發(fā)生的病例應著重描述。其中，與產品操作使用（而非產品失效）相關的不良事件會較多，且不同醫(yī)療地區(qū)所上報的情況會有所不同。要注意產品及植入操作本身對人體的作用模式本身會否產生數據評價中的不良事件，例如由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺異常，由于手術操作引起的軟組織或血管損傷，因神經根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導致的神經并發(fā)癥（Horner綜合征、迷走神經損傷等）、腦脊液漏、術后頸肩痛、腰背肌損傷所致的術后難治性腰背痛、吞咽或呼吸困難、臨近節(jié)段退變等。這些不良事件應與由于植入物安全性較差而產生的不良事件相區(qū)別，如下沉、松動、移位、脫落、碎裂，椎體骨折、骨裂、骨吸收、骨不連以及由之引發(fā)的神經壓迫癥狀（包括疼痛、麻痹等）和病理體征，另外也應明示植入后誘發(fā)的過敏反應、局部腫瘤等不良反應。

繼發(fā)的外科干預要獨立進行數據集分析，包括其發(fā)生率、發(fā)生時點和結果轉歸等參數。這些外科干預包含翻修（例如去除、替換和重置器械或組件）、移除骨植入物但不替換新產品而選擇其他治療方式、再手術（如進一步解壓操作）和補充植入其它固定物，等等。

（3）數據強度的局限性

量化系統(tǒng)評價的目標是獲得高質量的臨床證據，以檢驗臨床預期相關的“假設”的確立，該證據需要兼具統(tǒng)計學顯著性和臨床顯著性。若統(tǒng)計學顯著性缺乏時，需要擴大樣本量繼續(xù)評價，直至開展必要的臨床試驗以補充數據用于系統(tǒng)評價，做出客觀可重現的肯定或否定決策。

2.不涉及臨床預期擴大時的同類產品臨床數據分析

圖1中“非劣”及“D0-1≤D2-3”的情況下，申報品的臨床風險可能不會超過已上市同類產品，此時通過對臨床數據的非量化的系統(tǒng)評價，建立中低級別的循證證據，即可論證并確認產品臨床風險。

在非量化的系統(tǒng)評價中，除Meta分析之外，對同類產品臨床數據的定性表格描述、數據提取及異質性檢驗的要求同“四、（二）、1、（1）”是相同的，應進行“試探性”的Meta分析，明確不能進行量化系統(tǒng)評價的客觀局限性，將證據級別最大化。

不進行Meta分析的情況下，分層和亞組匯總結論達不到量化分層分析或亞組分析的數據強度。所納入各研究的病例入排標準、所關注疾病的分級分期分型，都是分層或分亞組的依據。常見脊柱植入物主要的分層角度同樣可參見本指導原則附錄2。

對于大量的仿制型或改進型產品，產品性能和生物效能“非劣”于同類產品，則對同類產品的敘述性綜述可以論證臨床風險，完成臨床確認，但仍應完成對臨床數據的定性表格描述、數據提取并匯總合并，以對同類產品參與的治療方法進行橫斷面的、廣泛的界定。

3.偏倚分析

偏倚分析是量化系統(tǒng)評價和亞組匯總的共同需求，應在文獻納入標準中設定，并在文獻篩選中完成，應包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚和發(fā)表偏倚。

對于從根本上影響Meta分析質量的發(fā)表偏倚，除了在Meta分析中對資料的取舍進行盲法評判，以及獲得更多未發(fā)表數據之外，建議進行“抽屜文件”分析以估計當前Meta分析的假陽性錯誤概率。漏斗圖也可以較為定量地衡量發(fā)表偏倚，鼓勵進行等高線強化的漏斗圖。

Meta分析之后，需要對數據分析進行敏感性分析，改變某些重要因素（例如干預效果、不良反應率、費用、效用賦值等等），并做出閾值分析圖，觀察不同研究的同質性和合成結果是否有變化，從而判斷結果的穩(wěn)定性和強度。

五、評價的結果及同類產品的循環(huán)選擇

臨床評價的結果將確定申報產品最終可獲批上市的型號規(guī)格、性能指標和可宣稱的臨床內容。性能指標主要源于“性能要求”與“生物效能”的評價結果，型號規(guī)格來源于“結構組成”的評價結果，可宣稱的臨床內容指經臨床評價而確定的基本原理、使用方法、適用范圍、禁忌證、防范措施、注意事項、警告的內容。

圖1所舉例的臨床評價思路表明，無論信息缺失發(fā)生在非臨床研究（界定差異）階段，還是臨床確認階段，都將導致對同類產品的重新選擇，并重新對比差異。故此，在產品設計開發(fā)的全過程，始終都應保持臨床評價的整體觀。

六、參考資料

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

4. YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

七、指導原則編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。

附錄1

動物實驗設計及報告應考慮的方面

（一）臨床前動物實驗的設計應考慮如下幾個方面：

1.動物模型的選擇：選擇的動物模型應能代表該產品的適用范圍/適應證、臨床使用中預期的解剖部位、生理學、生物力學和人體體內載荷的區(qū)別（如非直立位脊柱模型）、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法等。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響。動物模型應選擇與適用范圍相符的動物（如骨骼成熟、未成年、骨質疏松等），并提供動物模型選擇的依據。

2.實驗分組：實驗設計應進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性，尤其陽性對照組與空白對照組。

3.對照樣品的選擇：應詳細論述對照樣品的選擇理由，可選用境內已上市同類產品作為對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍、使用方法與實驗樣品近似。

4.觀察期的選擇：應根據產品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，觀察期或者長于產品或涂層的降解時間，或者直至相應的組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設置多個觀察時間點。對于可降解產品，可根據體外降解試驗評估產品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期至少設置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中、組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)或產品幾乎完全降解。

5.觀察指標的選擇：根據實驗目的和產品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態(tài)學指標、病理生理生化指標以及新生骨生物力學性能指標等對產品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成等情況進行評價，應注重過程評價指標。

（二）實驗報告應包含的項目和內容

1.實驗目的

申請人根據產品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于多孔結構產品，證明多孔結構可與周圍骨形成骨整合。對于可降解產品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。

2.植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息。

3.實驗動物

實驗動物應由取得實驗動物許可證的單位提供，并提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數量。

4.動物實驗條件

動物實驗應在獲得實驗動物使用許可證的機構進行，并獲得相應福利倫理審查和監(jiān)管。

5.動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、植入部位、植入尺寸、產品使用方法等信息。

6.觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。

7.取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數量、取出植入物數量。說明采用的組織學切片制備技術，圖像分析軟件的名稱和版本號。

8.實驗結果

包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學、組織學、組織形態(tài)學指標（例如多孔產品骨長入的情況等）、生化指標以及新生骨生物力學性能指標（例如椎間融合器動物實驗結束后取出融合部位進行體外生物力學試驗評價其活動度以及系統(tǒng)力學指標等）等對樣品植入后部位的骨整合情況，對于可降解產品（如骨填充材料），通過顯微鏡觀察分別報告實驗樣品和對照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度，應提供所有實驗動物的組織學掃描全景圖，及表格式的統(tǒng)計匯總結果。

附錄2

常見脊柱植入物主要的臨床關注內容

（一）常見脊柱植入物的適用范圍及適應證

1.頸椎后路釘板/釘棒系統(tǒng)

適用于下列情況的頸椎疾病患者進行牢固脊椎融合術時，頸椎后路臨時固定以穩(wěn)定頸椎。

（1）脊髓型頸椎病/后縱韌帶骨化癥伴節(jié)段性不穩(wěn)定行椎板成形術；

（2）外傷（包括骨折）造成的脫位；

（3）腫瘤切除后頸椎不穩(wěn)；

（4）畸形或彎曲（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側彎）；

（5）既往融合術失敗而造成假關節(jié)形成等頸椎不穩(wěn)。

（6）脊髓型頸椎病/后縱韌帶骨化癥合并神經根型頸椎病需要進行神經根管減壓；

（7）脊髓型頸椎病、后縱韌帶骨化癥行椎板切除術

2.頸椎前路釘板系統(tǒng)

適用于下列情況的頸椎疾病患者進行牢固脊椎融合術時，頸椎前路固定以穩(wěn)定頸椎。

（1）頸椎病前路椎間盤切除減壓術、頸椎病前路椎體次全切除減壓術、或者二者混合減壓手術（Hybrid Surgery）；

（2）外傷（包括骨折）造成的脫位；

（3）腫瘤切除后頸椎不穩(wěn)；

（4）畸形矯正（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側彎）；

（5）既往融合失敗而造成假關節(jié)形成等頸椎不穩(wěn)；

（6）頸椎病后路手術中/后椎體間存在不穩(wěn)或前方仍有壓迫。

3.人工頸椎間盤

適用于下列情況的頸椎椎間盤病變患者進行頸椎椎間盤的置換，保持椎間隙高度和節(jié)段活動性。

頸椎間盤病變適合于椎間盤切除減壓術，但是椎間關節(jié)退變較輕、脊髓和神經根是軟性壓迫、沒有嚴重不穩(wěn)定、沒有后縱韌帶骨化的病例。

4.人工腰椎間盤

適用于如下情況的腰椎椎間盤病變患者進行腰椎椎間盤的置換，維持椎間盤高度和節(jié)段活動性。

（1）退變性或間盤術后盤源性疼痛；

（2）完整間盤髓核纖維環(huán)突出；

（3）繼發(fā)或原發(fā)融合相鄰節(jié)段間盤病變。

5.人工椎體

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進行脊柱穩(wěn)定性重建。明確適用部位為頸椎（Cx-Cx）或胸腰骶椎（Tx-Lx/S1）。是否需內固定裝置配合使用。

（1）脊柱腫瘤；

（2）椎體缺損；

（3）椎體切除術；

（4）脊柱結核；

（5）脊柱骨折。

6.胸腰后路釘板內固定系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進行牢固脊椎融合術時胸腰椎后路臨時固定。

（1）椎間盤突出、退行性病變輔助內固定；

（2）Tx-Lx骨折及脫位；

（3）腫瘤；

（4）脊柱矯形（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側彎）；

（5）假關節(jié)形成；

（6）既往融合失??；

（7）椎管狹窄行椎板切除減壓術；

（8）腰椎滑脫。

7. 胸腰后路釘棒系統(tǒng)

適用于如下情況的患者進行牢固的胸腰椎后路固定，維持生理曲度，進行復位固定、融合、矯形。

（1）椎間盤突出、退行性病變輔助內固定；

（2）Tx-Lx骨折及脫位；

（3）腫瘤切除術后重建固定；

（4）脊柱矯形（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側彎）；

（5）假關節(jié)形成；

（6）既往融合失??；

（7）椎管狹窄行椎板切除減壓術；

（8）腰椎滑脫。

8.胸腰前路釘板系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進行牢固脊椎融合術時胸腰椎前路臨時固定。

（1）脊柱矯形（包括后凸、前凸和脊柱側彎）；

（2）前柱不穩(wěn)定；

（3）椎體楔形嵌壓骨折（如A.1.2型）或爆裂骨折（如A3壓型）；

（4）脊髓減壓術的椎體全切與次全切；

（5）腫瘤。

9.胸腰前路釘棒系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進行牢固脊椎融合術時胸腰椎前路臨時固定。

（1）脊柱矯形（包括后凸、前凸和脊柱側彎）；

（2）前柱不穩(wěn)定；

（3）椎體楔形嵌壓骨折（如A.1.2型）或爆裂骨折（如A3壓型）；

（4）脊髓減壓術的椎體全切與次全切；

（5）腫瘤。

10.椎間融合器

適用于下列情況進行脊柱融合術時支撐椎體，提供即刻穩(wěn)定性，支持正常的骨性融合過程。明確適用部位為頸椎（Cx-Cx）或胸腰骶椎（Tx-Lx/S1）。通常與內固定裝置配合使用。

（1）脊柱節(jié)段退行性失穩(wěn)；

（2）脊柱節(jié)段創(chuàng)傷性失穩(wěn)；

（3）脊椎滑脫；

（4）椎間減壓術后（脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn)）；

（5）脊柱側凸、后凸矯正。

（二）禁忌證

脊柱植入物的禁忌證不僅應包括手術的絕對禁忌證，還應包括針對產品特點及患者特點的禁忌證，應對產品的禁忌證進行相關的評價，并在說明書中應予以限定。常見的禁忌證有以下內容：

1.明顯的局部或全身嚴重感染；

2.手術部位沒有足夠組織覆蓋的患者；

3.可能導致術后護理期間出現難以接受的固定失敗或并發(fā)癥風險的任何精神或神經肌肉疾患（相對禁忌證）；

4.妊娠（相對禁忌證）；

5.明確的或懷疑對產品所用材料過敏或異物敏感；

6.骨質疏松癥、骨軟化癥或類似的骨密度降低是手術的相對禁忌證，因為他們可能會降低已達到的校正程度和/或機械固定的效果，尤其是對于高齡嚴重骨質疏松癥患者；

7.系統(tǒng)性或代謝性疾??；

8.患者的總體健康狀況不良，如冠心病、高血壓等常規(guī)全麻手術禁忌證；

9.會導致植入物固定失敗或者植入物本身因負荷過重而損壞的肥胖癥；

10.患者不愿意或無能力遵循術后療法和/或康復方案的指示；

11.精神疾病、藥物濫用或酗酒；

12.由于疾病、感染或以往的手術操作而影響現存骨量，使之不能給植入裝置提供足夠的支撐和/或固定，并影響骨性融合。

（三）不良事件

產品的不良事件是評價產品臨床效果的重要部分，針對脊柱植入物的產品特點及患者特點，應對產品不良事件的情況進行相關評價，并在說明書中予以說明。常見的不良事件有以下內容：

1.融合失?。訇P節(jié)形成）或延遲融合；

2.感染、無菌性炎癥；

3.由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺異常；

4.由于手術操作引起的神經、軟組織或血管損傷；

5.由于應力遮擋導致的骨密度降低及骨吸收；

6.骨折及骨裂；

7.因神經根或硬膜的過度撐開牽引或損傷而導致的神經并發(fā)癥；

8.對植入物的過敏反應；

9.椎體高度的降低；

10.植入物松動、脫落或斷裂。

（四）注意事項及警告

針對脊柱植入物的產品特點，若存在產品的使用方法、防范措施以及其他警告事項與其他同類產品不同，應對其進行相關評價，并在說明書中予以限定。例如：在臨床使用的過程中會存在配合其他內固定植入物使用的情況，從而會導致臨床預期效果的不同。臨床評價是應注意與脊柱植入物配合使用而導致臨床預期不同的情形。

注：上述內容僅為常用脊柱植入物相關內容的舉例，不涵蓋脊柱植入物的全部內容，注冊申請人可根據申報產品的實際情況進行申報。