腸息肉輔助診斷軟件（下稱腸息肉AI）是一類利用深度學習算法，在內(nèi)鏡檢查過程中同步、實時識別出結直腸息肉的輔助診斷軟件，其可潛在提高內(nèi)鏡醫(yī)師在結腸鏡檢查中息肉的檢出率，相當于醫(yī)生的“第三只眼”，達到結直腸癌早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的，尤其適用于基層醫(yī)院及經(jīng)驗相對不足的內(nèi)鏡醫(yī)生。

目前，我國已有多款腸息肉AI獲得創(chuàng)新審批，但尚未有一款產(chǎn)品正式獲批上市，此類產(chǎn)品的臨床試驗設計為深度學習輔助診斷軟件研究的熱點之一。

兼顧準確度與優(yōu)效性

從檢測對象上來看，腸息肉AI屬于對目標疾病的病變病灶進行輔助檢測的產(chǎn)品。

根據(jù)《深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點》以及CMDE于2022年5月6日發(fā)布的一則有關深度學習的計算機輔助決策產(chǎn)品臨床試驗設計類型的共性問題解答，對于此類產(chǎn)品，臨床試驗建議采用對照設計，試驗組為醫(yī)師與申報產(chǎn)品共同檢測，對照組為傳統(tǒng)檢測診斷方法（如臨床醫(yī)師的閱片/綜合診斷）。

主要評價指標考慮診斷準確度指標，同時，為體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價值，應采用優(yōu)效性檢驗。因此，腸息肉AI的臨床試驗設計方向應為“AI+人＞人”的試驗設計。

與常規(guī)病灶輔助檢測的產(chǎn)品不同，腸息肉AI為實時檢測診斷產(chǎn)品，用于電子結腸鏡檢查過程中結直腸息肉的實時識別，由于患者在電子結腸鏡檢查過程中，結直腸息肉尤其是可疑的腺瘤性息肉往往會被內(nèi)鏡醫(yī)師摘除，故患者的疾病狀態(tài)在檢查過程中不斷變化，因此，腸息肉AI無法像傳統(tǒng)病灶輔助檢測產(chǎn)品一樣采用嚴格意義上的配對診斷試驗設計，而一般以平行對照設計為主，并評價研究者聯(lián)合申報產(chǎn)品的病灶診斷水平是否優(yōu)于傳統(tǒng)結腸鏡檢查。

兩類臨床試驗設計各有利弊

從目前已有的文獻報告及產(chǎn)品申報情況來看，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗設計分為兩種：傳統(tǒng)平行對照及平行序貫對照。

其中，傳統(tǒng)平行對照設計以研究者聯(lián)合申報產(chǎn)品進行結腸鏡檢查作為試驗組，傳統(tǒng)結腸鏡檢查作為對照組，主要評價指標一般為息肉檢出率或腺瘤檢出率，以評價試驗組的息肉/腺瘤檢出率在統(tǒng)計學意義上優(yōu)于對照組，從而體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價值。

由于傳統(tǒng)平行對照對每例受試者僅進行1次電子結腸鏡檢查，其受試者依從性往往較高，且試驗操作與臨床實際診療流程基本相符，研究者的接受程度也較高，因此，傳統(tǒng)平行對照是目前大部分文獻以及產(chǎn)品申報的主流試驗設計方式之一。

雖然傳統(tǒng)平行對照的試驗可操作性較好，但在產(chǎn)品評價上存在一些難以避免的固有偏倚。

例如，傳統(tǒng)平行對照設計的主要評價指標一般為息肉（或腺瘤）檢出率，而檢出率往往受發(fā)病率及研究者診療水平影響較大，雖然試驗設計可引入分層區(qū)組隨機以盡量使得試驗組及對照組的發(fā)病率趨于相同，但組間研究者經(jīng)驗水平差異帶來的試驗偏倚將無法避免，因此，傳統(tǒng)平行對照設計得出的優(yōu)效性結果可能帶有研究者經(jīng)驗水平的混雜因素，且試驗結果可能存在較為顯著的中心效應。

另外，大樣本臨床試驗及薈萃分析均顯示，我國目前通過傳統(tǒng)電子結腸鏡檢查的息肉（或腺瘤）檢出率依然偏低，遠達不到臨床指南的推薦水平，因此，采用傳統(tǒng)平行對照設計的樣本量往往較大，一般在800例左右。

除傳統(tǒng)平行對照設計外，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗還可以采用平行序貫設計的試驗方法。

具體為同一研究者對同一受試者在使用AI與不使用AI的條件下分別進行兩次電子結腸鏡檢查，且研究者是否使用AI進行檢查的順序隨機。平行序貫對照設計的主要評價指標為息肉（或腺瘤）漏診率，其中漏診率的定義為，研究者第二次檢查中新發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）數(shù)目占前后兩次檢查發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）總數(shù)的比例。

由于漏診率是研究者與自身在是否使用AI的情景下對比獲得，故平行序貫設計可有效避免研究者診療水平造成的偏倚，除此以外，平行序貫設計中還可按照受試者的就診原因進行組間分層，以使得不同就診原因下的發(fā)病率差異在兩組間趨于均衡，有效避免受試者發(fā)病率的偏倚，試驗設計可較好反映產(chǎn)品本身的診斷性能。

平行序貫對照的主要難點在于受試者需要進行連續(xù)兩次電子結腸鏡檢查，導致其依從性可能較差，因此，采用平行序貫設計時建議進行全麻狀態(tài)下的電子結腸鏡檢查，以改善受試者的檢查體驗。

另外，由于結直腸息肉在臨床實踐中不一定會全部進行摘除或活檢，故試驗設計中還應考慮設立“金標準”閱片小組，以評價那些沒有被摘除或活檢但被“發(fā)現(xiàn)”的息肉的準確性。

除此以外，序貫設計中，由于兩次結腸鏡檢查的部位和角度不可能完全相同，故評價息肉漏診時，可能還需要對比兩次結腸鏡檢查所拍攝的位置是否完全一致，以更加準確評價息肉的漏診情況。

總的來說，腸息肉AI的臨床試驗設計具有較大的特殊性，與常規(guī)病灶識別的輔助診斷產(chǎn)品有較大的差別，臨床試驗設計應從控制偏倚的角度入手，以充分體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床應用性能和價值。
　　作者：招老師