附件：心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號）.doc

心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑是指用于體外定量測定人體血液樣本（血清、血漿或全血）中心型脂肪酸結(jié)合蛋白含量的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于以免疫比濁法、化學(xué)發(fā)光法、熒光免疫層析法等方法對心型脂肪酸結(jié)合蛋白進(jìn)行定量測定的體外診斷試劑。不包括用于單獨(dú)銷售的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。其他方法學(xué)的心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑注冊可參考本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱；第二部分：用途，如測定試劑；第三部分：方法或者原理，如免疫比濁法。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》中體外診斷試劑注冊單元劃分相關(guān)要求。

4.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的包裝規(guī)格、主要組成成分，以及每個包裝規(guī)格的標(biāo)識（如貨號、器械唯一標(biāo)識等）和描述說明。

5.關(guān)聯(lián)文件

應(yīng)由境內(nèi)（外）申請人提供相關(guān)證明材料和文件、主文檔授權(quán)信（如適用）。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

6.既往溝通記錄

在產(chǎn)品申報前，如果申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對申報產(chǎn)品以會議形式進(jìn)行了溝通，或者申報產(chǎn)品與既往注冊申報相關(guān)。應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)內(nèi)容（如適用）。

如不適用，應(yīng)當(dāng)明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史、其他需說明的內(nèi)容等。

1.概述

應(yīng)描述心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑名稱及其確定依據(jù)；該產(chǎn)品是用于蛋白質(zhì)測定的試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840；描述申報產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)（如適用），如申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

應(yīng)明確產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況等。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品，應(yīng)提供校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。提供不同包裝規(guī)格之間的差異描述。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源（如人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）的描述。人源性材料須對有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體測定予以說明；其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。

提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，包括包裝形狀和材料等。

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

提供與同類和/或前代產(chǎn)品的比較情況。

3.預(yù)期用途

產(chǎn)品用于體外定量測定人體血液樣本（血清、血漿或全血）中心型脂肪酸結(jié)合蛋白含量。臨床上主要用于急性心肌梗死輔助診斷。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動/半自動/手工），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑）使用情況等信息。

心型脂肪酸結(jié)合蛋白是心臟中的一種小胞質(zhì)蛋白，分子量約為15KDa，是心臟最豐富的蛋白質(zhì)之一，約占心肌細(xì)胞可溶性蛋白總量4%-8%。心肌缺血性損傷出現(xiàn)后，心型脂肪酸結(jié)合蛋白可以早在胸痛發(fā)作后1-3小時在血液中被發(fā)現(xiàn)，6-8小時達(dá)到峰值，然后在12-24小時內(nèi)恢復(fù)正常，在早期急性心肌梗死診斷中具有較高的敏感性和良好的特異性。目前臨床常用測定方法有免疫比濁法、化學(xué)發(fā)光法、熒光免疫層析法等。同時明確產(chǎn)品預(yù)期使用者和預(yù)期使用環(huán)境（地點及環(huán)境條件等）。

4.提供申報產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）。

5.其他。

除申報產(chǎn)品外，還需提供測定系統(tǒng)的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等的基本信息，并說明其在測定中發(fā)揮的作用。

對于已獲得批準(zhǔn)的測定系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制基礎(chǔ)上，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料。應(yīng)符合YY/T 0316 《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

產(chǎn)品應(yīng)符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號以備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)根據(jù)注冊申請人產(chǎn)品研制等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)等，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗方法。

3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

申報產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說明，并提供經(jīng)驗證的證明性資料。

3.2主要性能指標(biāo)

該產(chǎn)品作為定量測定試劑主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、空白吸光度（如適用）、空白限、檢出限、準(zhǔn)確度、線性、重復(fù)性、批間差、穩(wěn)定性等，校準(zhǔn)品的性狀、裝量、準(zhǔn)確度、均勻性等，質(zhì)控品的外觀、裝量、預(yù)期結(jié)果、均勻性等。如有適用的強(qiáng)制性國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求不低于其相關(guān)要求。

不同方法學(xué)的產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)方法學(xué)特點制訂不同的性能指標(biāo)。

3.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法；自建檢驗方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究，以確保檢驗方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性、可重現(xiàn)性和可操作性。

3.4產(chǎn)品檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：

（1）申請人出具的自檢報告。

（2）委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告。

如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能評估資料

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評估。

分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性、適用的樣本類型、校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值、準(zhǔn)確度、精密度、空白限、檢出限、定量限、分析特異性、高劑量鉤狀效應(yīng)、線性區(qū)間及可報告區(qū)間、反應(yīng)體系等資料，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評估。

不同方法學(xué)的產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)方法學(xué)特點制訂不同的性能指標(biāo)：如免疫比濁法產(chǎn)品還應(yīng)制訂空白吸光度、靈敏度等指標(biāo)，熒光免疫層析產(chǎn)品應(yīng)制訂膜條寬度、液體移行速度等指標(biāo)。

用于分析性能評估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實臨床樣本一致。并按照說明書描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運(yùn)輸和保存。

如申報產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗證。

申請人應(yīng)當(dāng)提交試劑全性能評估資料，對于每項分析性能的評價都應(yīng)包括具體的研究項目、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析（如有）、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。

性能評估時應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如有）等。根據(jù)產(chǎn)品方法學(xué)的不同，具體的研究方法可參考體外診斷試劑相關(guān)性能評估行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、文件等。

對于本試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：

4.1樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價并提交研究資料。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑（如抗凝劑）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進(jìn)行詳細(xì)描述。

4.2適用的樣本類型

申請人應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)。如試劑盒不僅適用于一種血液樣本類型，則應(yīng)進(jìn)行同源樣本檢測一致性的對比試驗研究。研究樣本應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平附近以及低值樣本。采用枸櫞酸鈉為抗凝劑時，應(yīng)說明抗凝劑體積對樣本測定結(jié)果的影響。樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的來源及制備方法。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

可參考GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》、YY/T 1549《生化分析儀用校準(zhǔn)物》、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》、YY/T 1652《體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求》的要求，提供試劑配套校準(zhǔn)品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗證的資料）。同時，應(yīng)對校準(zhǔn)品的準(zhǔn)確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值（預(yù)期結(jié)果）以及校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的均勻性進(jìn)行評價。如校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

4.4準(zhǔn)確度和精密度

4.4.1準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價依次包括：參考物質(zhì)檢測、回收試驗、比對試驗等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。目前該產(chǎn)品無相應(yīng)國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，如有，則優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行準(zhǔn)確度研究。

4.4.1.1參考物質(zhì)檢測

參考物質(zhì)包括具有互換性的有證參考物質(zhì)、公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本等。

采用至少兩個濃度的參考物質(zhì)，代表臨床意義相關(guān)的高、低濃度水平，進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)檢測結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有一個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用一個水平的參考物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評價，結(jié)果應(yīng)在申請人給定范圍內(nèi)。

4.4.1.2回收試驗

在人源樣品中加入一定體積由具有溯源性的參考物質(zhì)配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與人源性樣品體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，建議標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積不超過總體積10%，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑測定范圍內(nèi)），每個濃度重復(fù)測定3次，按公式（1）計算回收率，回收率應(yīng)在申請人給定范圍內(nèi)。

R=[C×（V0+V）-C0×V0）] / （V×CS）×100% （1）

式中：

R —回收率；

V —加入標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積；

V0 —人源樣品的體積；

C —人源樣品加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后的測定濃度；

C0 —人源樣品的測定濃度；

Cs —標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。

4.4.1.3方法學(xué)比對

采用參考測量程序或國內(nèi)普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時測定一批臨床樣品（至少40例樣本），樣本濃度應(yīng)盡量覆蓋臨床樣本的極值（高值和低值）并均勻分布。比較兩種方法之間的偏倚，如果偏倚在申請人給定的允許誤差范圍內(nèi)，說明兩測定系統(tǒng)對樣本的測定結(jié)果基本相符。擬申報試劑與比對試劑相比，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和比對試劑進(jìn)行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意適用機(jī)型、質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

如條件允許，建議與具有相同溯源性的分析系統(tǒng)作比對。樣本盡可能使用新鮮樣本。

4.4.2精密度

精密度由隨機(jī)測量誤差決定，通常用標(biāo)準(zhǔn)差、方差或變異系數(shù)表示。精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。影響精密度的條件包括：操作者、測量儀器、試劑批次（lot）、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、時間、地點、環(huán)境條件（實驗室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。應(yīng)對檢測范圍內(nèi)至少3個濃度的精密度進(jìn)行評估。通常選用參考區(qū)間附近和異常值樣本。

4.5空白限、檢出限、定量限

4.5.1空白限、檢出限與定量限的建立

空白限一般由多個空白樣本（無分析物）的檢測結(jié)果，經(jīng)計算獲得；檢出限一般由多個低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果結(jié)合空白限（或單獨(dú)計算）獲得。

定量限應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。

空白限、檢出限、定量限的評估需選擇多個樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。

4.5.2空白限、檢出限與定量限的驗證

每個項目需選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果。結(jié)果應(yīng)在申請人給定范圍內(nèi)。

應(yīng)至少進(jìn)行定量限指標(biāo)的建立和驗證。

4.6分析特異性

4.6.1交叉反應(yīng)

易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的驗證情況：到目前為止,已證實有多種不同的組織特異分布的脂肪酸結(jié)合蛋白,申請人應(yīng)對不同類型的脂肪酸結(jié)合蛋白可能存在的交叉反應(yīng)進(jìn)行分析驗證。

4.6.2干擾物質(zhì)

應(yīng)評估干擾物質(zhì)并提交研究資料。干擾物質(zhì)研究應(yīng)當(dāng)考慮常見的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質(zhì)等對產(chǎn)品測定結(jié)果的影響。如對脂血（甘油三酯）、黃疸（膽紅素）、溶血（血紅蛋白）、類風(fēng)濕因子、異嗜性抗體等干擾因素的研究，干擾物質(zhì)濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，并對干擾的程度進(jìn)行量化。將研究結(jié)果在說明書中進(jìn)行描述。

4.7高劑量鉤狀效應(yīng)

一些免疫測定方法可能表現(xiàn)出“高劑量鉤狀效應(yīng)”，即在高濃度時，待測物濃度與響應(yīng)度呈現(xiàn)出與校準(zhǔn)曲線相反的數(shù)量關(guān)系。在適用情況下（例如，雙位點或夾心免疫測定法），應(yīng)將線性范圍研究擴(kuò)展到可報告范圍之外，達(dá)到可能在臨床條件下遭遇的最高濃度，以評估該試劑是否存在高劑量鉤狀效應(yīng)并提交研究資料。建議進(jìn)行鉤狀效應(yīng)研究時，采用高濃度的樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始測定，每個梯度的抗原稀釋液重復(fù)3～5次，對鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗證。申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的反應(yīng)原理選擇是否進(jìn)行此項研究。

4.8線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時，需配制出較預(yù)期線性區(qū)間更寬的至少9個左右不同濃度的樣本，每個樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行多項回歸的統(tǒng)計方法。根據(jù)試驗結(jié)果逐漸減少濃度點直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。

線性區(qū)間的驗證應(yīng)以接近線性區(qū)間上限的高濃度樣本和接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試樣本，每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程，并計算線性相關(guān)系數(shù)（r）。線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于0.9900。將稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的絕對偏差或相對偏差，應(yīng)符合申請人給定值。

線性區(qū)間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)工藝等多因素綜合確定，如產(chǎn)品線性區(qū)間上限濃度低于臨床異常高值上限，則應(yīng)進(jìn)行樣本多倍稀釋研究。保證產(chǎn)品能滿足臨床測量的需要。

4.9反應(yīng)體系

資料由申請人保存，技術(shù)審評如需要時提交。

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)三部分內(nèi)容。

5.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如產(chǎn)品中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)、質(zhì)控頻率或校準(zhǔn)、質(zhì)控穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。運(yùn)輸穩(wěn)定性研究可結(jié)合于實時穩(wěn)定性研究中。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究。

試劑穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】中進(jìn)行詳細(xì)描述。

6.參考區(qū)間

應(yīng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，提交確定參考區(qū)間所采用樣本來源、詳細(xì)的試驗資料、統(tǒng)計方法等，應(yīng)明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，考慮不同年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。參考區(qū)間也可參考文獻(xiàn)資料，明確文獻(xiàn)資料出處，并進(jìn)行驗證，驗證樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。

參考區(qū)間研究結(jié)論應(yīng)與說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料

資料由申請人保存，技術(shù)審評如需要時提交。

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗資料。如涉及企業(yè)參考品，還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認(rèn)等。

生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干，固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。

7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的賦值記錄和質(zhì)控品的定值記錄。

7.3證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

產(chǎn)品根據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗體外診斷試劑目錄的通告》屬于免于臨床試驗體外診斷試劑目錄中產(chǎn)品。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評價。

申請人也可通過臨床試驗的方式進(jìn)行臨床評價，臨床試驗的倫理、方案的制定以及報告的撰寫等臨床試驗資料均應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》對臨床評價資料的規(guī)定，相關(guān)資料簽章應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

1.產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗原理、測定結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

境外試劑應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品原文說明書，中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。

以下內(nèi)容僅對心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑說明書的重點內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行編寫。

1.1【產(chǎn)品名稱】

1.1.1通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑（膠乳免疫比濁法）。

1.1.2英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整，可直譯，不宜只寫縮寫。

1.2【包裝規(guī)格】

注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如有貨號，可增加貨號信息。

1.3【預(yù)期用途】

內(nèi)容共分為兩段：第一段說明試劑用于體外定量測定人樣本（血清、血漿和/或全血）中心型脂肪酸結(jié)合蛋白的含量。第二段應(yīng)明確與目的測定物相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況（如心型脂肪酸結(jié)合蛋白異常情況常見于哪些疾病，其升高可能有哪些臨床意義），說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

1.4【檢驗原理】

根據(jù)產(chǎn)品采用的方法學(xué)說明檢驗的原理，測定原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述，必要時可結(jié)合圖示方法描述。

1.5【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

1.5.1試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來源外，校準(zhǔn)品還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。

1.5.2對于非試劑組分，如試驗用耗材（如塑料滴管）、定值單（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

1.5.3對于試劑盒中不包含，但對檢驗必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱、配制方法及其他相關(guān)信息。

1.6【儲存條件及有效期】

應(yīng)明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。明確開封后的待機(jī)穩(wěn)定期或開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。

增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見標(biāo)簽”的字樣。

注：保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位；對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

1.7【適用儀器】

應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號的儀器。

1.8【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理方式、樣本收集過程中的注意事項、保存期限及保存條件，運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對采血管及抗凝劑的要求。冷藏/冷凍樣本測定前是否需恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)等。

1.9【檢驗方法】

詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟，包括：

1.9.1試劑配制方法（如有）、注意事項。

1.9.2試驗條件：時間、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向（如有）、反應(yīng)時間（如有）等以及試驗過程中的注意事項試驗環(huán)境的溫度、濕度等注意事項，檢驗試劑及樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度等要求。

1.9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。校準(zhǔn)有效期及需要重新校準(zhǔn)的情況。推薦的校準(zhǔn)周期。

1.9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

1.9.5試驗結(jié)果的計算或讀取。

1.10【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

1.11【檢驗結(jié)果的解釋】

說明試劑盒的測定結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查等情況綜合考慮。

1.12【檢驗方法的局限性】

說明可能對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下對樣本進(jìn)行重復(fù)測試。

明確超出測定范圍的樣本怎樣報告結(jié)果。樣本是否可以稀釋后測定，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

內(nèi)、外源性干擾物以及干擾物的具體濃度等信息。

產(chǎn)品是否存在HOOK效應(yīng)（如涉及）。

1.13【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

應(yīng)至少包括以下性能指標(biāo)：

定量限、準(zhǔn)確度、線性區(qū)間、精密度等。

1.14【注意事項】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

1.14.1采用不同方法學(xué)的試劑測定所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋。

1.14.2注明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等。

1.14.3如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的測定，但截至目前，沒有任何一項測定可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。廢棄物的處理方式。對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源進(jìn)行處理。

1.14.4如有全血樣本，應(yīng)說明紅細(xì)胞壓積對產(chǎn)品的影響或相應(yīng)要求。

1.14.5其他需要說明的注意事項。

1.15【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

1.16【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

1.17【基本信息】

符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》對基本信息的要求。

1.18【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號

1.19【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

2.標(biāo)簽樣稿

應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。

產(chǎn)品外包裝上的標(biāo)簽必須包括產(chǎn)品通用名稱、申請人名稱、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號、注意事項、儲存條件及有效期等。

對于體外診斷試劑產(chǎn)品中的各種組分如校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、清洗液等，其標(biāo)簽上必須標(biāo)注該組分的中文名稱和批號。如同批號產(chǎn)品、不同批號的各種組分不能替換，則既要注明產(chǎn)品批號，也要注明各種組分的批號。

進(jìn)口產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提交境外政府主管部門批準(zhǔn)或者認(rèn)可的標(biāo)簽及其中文譯本，并依據(jù)上述要求提交中文標(biāo)簽樣稿。

（六）質(zhì)量管理體系文件

申請人應(yīng)當(dāng)在申請注冊時提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料，主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查文件等內(nèi)容。

三、參考文獻(xiàn)

[1]醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[Z].

[2]體外診斷試劑注冊與備案管理辦法[Z].

[3]醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定[Z].

[4]關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗體外診斷試劑目錄的通告[Z].

[5]免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].

[6]關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告[Z].

[7]接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則[Z].

[8]體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則[Z].